188081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklopeptidek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 081 2 desztillált vízzel 0,5 ml-re feltöltjük. Ehhez az oldathoz keverés közben hozzáadunk 0,5 ml, 0,1% dextránszulfátot (molekulasúly 500,000) tartalmazó oldatot, így homogén szuszpenzió képződik. Ez a szuszpenzió az alábbi összetételű: hatóanyag ' 0,50 mg dextránszulfát (molekulasúly 500,000) 0,50 mg ecetsav (100%) 0,36 mg nátriumacetát-trihidrát 1,90 mg nátriumklorid 8,00 mg desztillált víz ad 1,00 ml A vizes szuszpenzió intramuszkuláris és szubkután injektálásra alkalmas. 13. példa Nazális spray 30 mg finomra őrölt hatóanyagot 75 mg benzilalkohol és 1,395 g telített, 8-12 szénatomos zsírsavak félszintetikus gliceridjeinek elegyében (például Miglyol 812) szuszpendálunk. Ezzel a szuszpenzióval 10 ml-es alumínium flakonokat töltünk meg, amelyeket adagoló szeleppel lezárunk és nitrogén nyomás-alatt 6,0 g 40 : 60 térfogat arányú diklórdifluormetán-1,2-diklór-1,1,2,2-tetrafluoretán eleggyel (például Freon 12/114) töltünk meg. Az összesen 7,5 g töltősúlyú alumínium flakon 100 egyszeri adagot tartalmaz, az egyes adagok hatóanyagtartalma 0,3 mg. A flakont a szeleppel úgy állítjuk be, hogy az egy alkalommal történő megnyomással az egyszeri adagot permetezze ki. Hasonlóképpen eljárva állitunk elő olyan nazális spray-ket, amelyek Miglyol helyett azonos súlymennyiségű izopropilmirisztátot vagy izopropilpalmitátot vagy 8-12 szénatomos zsírsavak glicerin- és polioxietilénglikolésztereinek a keverékét (például Labrafac WL 1219) tartalmazzák. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az L Asn-Phe-Phe-trp-Lys-Thr-Phe-Gaba(Ar)-! , 5 6 7 8 9 10 11 12 1 általános képletű ciklusos oktapeptidek előállítására - ahol a képletben trp D-Trp vagy 5-F-D-Trp csoportot jelent és Gaba(Ar) egy olyan y-aminovajsav gyökét jelenti, amely ^-helyzetben 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, naftil-, halogén-naftil-, fenil-, halogén-fenil-, nitro-fenil- vagy fenoxi-fenil-csoportot hordoz -, azzal jellemezve, hogy egy h—[ír]—c in III általános képletü lineáris pepiidet - ahol IF valamilyen, az alábbiakban definiált II általános képletű ciklopeptidnek megfelelő lineáris oktapeptid gyököt jelent, amelyben az amidkötés a peptidgyűrű két tetszőleges szomszédos aminosavcsoportja között van megszakítva és C szabad hidroxilcsoportot, aktiváló csoporttal átalakított hidroxilcsoportot vagy —NH—NH2 hidrazinocsoportot jelent -ciklizálunk és a kapott ( I- -Asn-Phe-Phe-trp-Lys(A)-Thr(B)-Phe-Gaba(Ar)- —I II II általános képletü vegyületben ahol Gaba(Ar) és trp a fentiekben megadott jelentésű, 5 A egy e-amino védőcsoportot vagy hidrogénatomot és B egy hidroxil védőcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, és az A és B szimbólumok közül csak az egyik lehet hidrogénatom - a védőcsoport(ok)at lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1980. február 12.) 10 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletü oktapeptidek előállítására, amel ekben trp D-Trp c.oportot jelent és Gaba(Ar) egy olyan y-aminovajsav gyökét jelenti, amely ß-hely- 15 zetben 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, naftil-, halogén-naftil-, fenil-, halogén-fenil-, vagy nitrofenilcsoportot hordoz, azzal jellemezve, hogy egy H—[IF]—C III III általános képletü lineáris peptidet - ahol 20 IT valamilyen, az alábbiakban definiált II általános képletű ciklopeptidnek megfelelő lineáris oktapeptid gyököt jelent, amelyben az amidkötés a peptidgyűrű két tetszőleges szomszédos aminocsoportja között van megszakítva és C szabad hidroxilcso- 25 portot, aktiváló csoporttal átalakított hidroxilcsoportot vagy —NH—NH2 hidrazinocsoportot jelent - ciklizálunk és a kapott - -Asn-Phe-Phe-trp-I.ys(A)-Thr(B)-Phe-Gaba(Ar)- —1 II 30 II általános képletü vegyületben - ahol Gaba(Ar) és trp a fentiekben megadott jelentésű, A egy e-amino védőcsoportot vagy hidrogénatomot és B egy hidroxil védőcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, és az A és B szimbólumok közül 35 csak az egyik lehet hidrogénatom - a védőcsoport(ok)at lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1979. július 4.) 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan I általános képletű vegyületek diasztereomer elegyeinek vagy az egyes diasztereomerei-40 nek előállítására, ahol trp D-Trp csoportot és Gaba(Ar) a 4-amino-3- eiklohexil-vajsav, 4-amino-3-fenil-vajsav, 4-amino-3-(l-naftil)-vajsav vagy 4-amino-3-(2-naftil)-vajsav gyökét jelenti, azzal jellemezve, hogy egy 45 H —[IT] —C III III általános képletü lineáris peptidet - ahol II' valamilyen, az alábbiakban definiált II általános képletű ciklopeptidnek megfelelő lineáris oktapeptid gyököt jelent, amelyben az amidkötés a pep- 50 tidgyűrű két tetszőleges szomszédos aminocsoportja között van megszakítva és C szabad hidroxilcsoportot, aktiváló csoporttal átalakított hidroxilcsoportot vagy —NH-—NH2 hidrazinocsoportot jelent - ciklizálunk és a kapott 55__________________________________________i - -Asn-Phe-Phc-trp-Lys(A)-Thr(B)-Phe-Gaba(Ar) -I H II általános képletü vegyületben - ahol Gaba(Ar) és trp a fentiekben megadott jelentésű, A egy e-amino védőcsoportot vagy hidrogénato- 60 mot és B egy hidroxil védőcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, és az A és B szimbólumok közül csak az egyik lehet hidrogénatom - a védőcsoport(ok)at lehasítjuk. (Elsőbbsége: 1979. július 4.) 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 65 módja olyan I általános képletű vegyületek diaszte-17
