188077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az új antibiotikus hatású BMG162-AF2 előállítására
1 188 077 2 A kontroll állatoknál az átlagos túlélési napok száma: 9,7 nap (c) Egér EL-4 leukémiája elleni hatás 10 hetes nőstény C57BL/6-törzsbeli egerekből ötös csoportoknak intraperitoneálisan 105 sejt/0,25 ml/egér dózisban EL-4 leukémia sejteket adunk be, majd 24 óra elteltével fiziológiás konyhasóoldatban oldott BMG162-aF2-hidrokloridot adunk be naponta egyszer 9 egymást követő napon intraperitoneálisan, miközben a letalitást és a túlélési időszak meghosszabbodásának mértékét megállapítjuk. Miként az az 5. táblázatból látható, a BMG162- aF2 erős terápiás hatást és a túlélési időszak meghosszabbodását mutatja. 5. táblázat BMG162-aF2 hatása egér EL-4 leukémiájára Dózis Kezelt állatok átlagos túlélési napja [mg/kg/nap] Kontroll állatok átlagos túlélési napja 5 193 2,5 164 1,25 159 0,625 130 0,313 131 A kontroll állatok átlagos túlélési napja: 11,0 (d) Egér Ehrlich-féle aszciteszes tumorjával szembeni hatás 6 hetes nőstény ICR-törzsbeli egerekből négyes csoportokat intraperitoneálisan 2 10® sejt/0,25 ml/egér dózisban beoltunk Ehrlich-féle aszciteszes tumor-sejtekkel, majd 24 óra elteltével naponta egyszer 9 egymást követő napon át intraperitoneális injektálással fiziológiás konyhasóoldatban oldott BMG162-aF2-hidrokloridot adunk be. A túlélési időszak meghosszabbodásának mértékét rögzítjük. Miként a 6. táblázatból kitűnik, a BMG162-aF2 hatásos rákellenes hatóanyag Ehrlich-féle aszciteszes tumor esetén. 6. táblázat BMG162-aF2 hatása egér Ehrlich-féle aszciteszes tumorjával szemben Dózis Kezelt állatok átlagos túlélési napja [mg/kg/nap] Kontroll állatok átlagos túlélési napja * 6 50 54+ 25 72 + 12,5 170+ 6,25 236 3,13 188 1,56 133 + toxicitás jelei mutatkoznak a kontroll állatoknál az átlagos túlélési nap: 13,8 (e) Sarcoma 180 elleni hatás 6 hetes nőstény ICR-törzsbeli egerekből négyes csoportokat intraperitoneálisan 2 - 10® sejt/0,25 ml/egér dózisban beoltunk Sarcoma 180 sejtekkel, majd 24 óra elteltével naponta egyszer 9 egymást követő napon át intraperitoneális injektálással fiziológiás konyhasóoldatban oldott BMG162- aF2-hidrokloridot adunk be. A túlélési időszak meghosszabbodásának mértékét rögzítjük. Miként a 7. táblázatból kitűnik, a BMG162-aF2 hatásos rákellenes hatóanyag Sarcoma 180 esetén. 7. táblázat BMG162-aF2 hatása egér Sarcoma 180 megbetegedése ellen Dózis Kezelt állatok átlagos túlélési napja [mg/kg/nap] Kontroll állatok átlagos túlélési napja 00 50 53 + 12,5 279+ 6,25 181+ 3,13 243 1,56 220 + toxicitás jelei mutatkoznak a kontroll állatoknál az átlagos túlélési nap: 13,8 (3) BMG162-aF2 akut toxicitása Négyhetes nőstény ICR-törzsbeli egereknek a BMG162-aF2-hidrokloridot intravénásán beadva az LD50 értéke több, mint 80 mg/kg. A BMG162-aF2 fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságait a fentiekben részletesen ismertettük. Annak a ténynek következtében, hogy a spermidin mindannyiuk molekulájának közös alkotóeleme, a BMG162-aF2 hasonlít a Streptomyces verticillus által termelt bleomicinre, a Nocardia genuszba tartozó specieszek által termelt LL-BM123/?, y, és y2 antibiotikumra, a Bacillus brevis által termelt edeninre és a Bacillus által termelt laterosporaminra. Tekintettel arra, hogy a BMG162-aF2 szerkezetét - miként korábban már leírtuk - meghatároztuk, biztonsággal állíthatjuk, hogy eltérő a bleomicintől, az LL-BM123/?, y, és y2 antibiotkumoktól, valamint az edenintől, mely vegyületek szerkezeté szintén ismert. A The Journal of Antibiotics, 29. 390-393 (1976) szakirodalmi helyen ismertetett laterosporamintól megkülönböztethető infravörös spektruma, alkoholban való oldékonysága és antibakteriális spektruma alapján, továbbá annak a ténynek alapján, hogy a laterosporamin egyik komponense, egy C6Hi3N3 összegképletű, Sakaguchitesztben pozitív anyag nem található meg a BMG162-aF2 bomlástermékei között. Mindezek a tények összefoglalóan megerősítik, hogy a BMG162-aF2 új antibiotikum. A fentiekben ismertetett farmakológiai kísérleti eredmények alapján megállapítható, hogy a BMG162-aF2 jellegzetes rákellenes hatású melegvérűek - beleértve az embert - leukémiás megbetegedései, továbbá szarkoma és más típusú tumorok kezelésében. Ugyanakkor a BMG162-aF2 toxicitása viszonylag csekély. Ezért a BMG162-aF2 kiváló rákellenes hatóanyagnak tekinthető. Ami a BMG162-aF2 gyógyászati alkalmazásához felhasználható gyógyászati készítményeket illeti, ezek ismert módon állíthatók elő. így például előállíthatunk injektálással, orálisan vagy rektálisan beadható készítményeket, mint például injekci5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 30 65 8
