188071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzazepin-származékok előállítására
1 188 071 2 zil-(4-8 szénatomos)-alkenil-izocianiddal vagy atozil-(4-8 szénatomos)-alkinil-izocianiddal reagáltatok, nátrium-hidrid jelenlétében, dimetil-formamid és valamely éter (pl. dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán) jelenlétében. A reakciót kb. 0-40 °C-on - előnyösen szobahőmérsékleten - végezhetjük el. Az a-tozil-alkil-izocianidokat van Leusen és tsai módszerével [Tetrahedron Letters 3487 (1975)] módszerével állíthatjuk elő. A (XI) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. (XI) (la) A (XI) általános képletű vegyületet hidrogénnel reagáltatjuk, kb. 1-5 atm nyomáson, átmeneti fémkatalizátor (pl. Raney-nikkel) jelenlétében, jégecetes közegben. A képződő (B) általános képletű amin az azepin-gyűrű kialakulása közben spontán ciklizálódik. A reakciót szobahőmérséklet körüli hőfokon végezhetjük el. Az először kapott nyíltláncú amint nem izoláljuk, hanem in situ az (la) általános képletű vegyület keletkezése közben ciklizáljuk. (XI) -+ (XII) A (XI) általános képletű vegyületet valamely fém-hidriddel (pl. lítium-alumínium-hidrid) redukáljuk éteres oldószerben (pl. tetrahidrofuránban). A reakciót kb. — 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 °C-on - hajthatjuk végre. A (XII) általános képletű vegyületek előállítása is találmányunk tárgyát képezi. (XII) - (Ib) A (XII) általános képletű vegyületet mangándioxiddal reagáltatjuk éteres közegben (pl. tetrahidrofuránban) vagy más oldószerben (pl. toiuolban). A képződő (B) általános képletű amin az azepin-gyűrű kialakulása közben spontán ciklizálódik. A reakciót szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten - előnyösen 40 °C-on - végezhetjük el. A (B) általános képletű vegyületek előállítása ugyancsak találmányunk tárgyát képezi. (la) (Ib') + (Ic') Az (la') általános képletű vegyületet 1 ekvivalens mennyiségű erős bázissal (pl, litium-diizopropilamid) reagáltatjuk - 78 C° és kb. 0 C° közötti hőmérsékleten - előnyösen — 20 C° körül. A keletkező aniont a megfelelő alkilezö-, alkenilező- vagy alkinilezőszerrel (pl. egy kis szénatomszámú alkil-, 3-7 szénatomos alkenil- vagy 3-7 szénatomos alkinil-halogeniddel vagy -szulfonáttal) kezeljük. Az (Ib') és (Ic') általános képletű izomerek kapott keverékét oszlopkromatográfiás úton választhatjuk szét komponenseire. (Ib') -> (Id), és (Ic) -> (Id) A reakciót az (la') —*• (Ib') + (Ic') átalakításoknál ismertetett körülmények között végezhetjük el. Attól függően, hogy azonos vagy különböző alkilezö-, alkenilező- vagy alkinilezőszereket alkalmazunk, szimmetrikusan vagy aszimmetrikusan helyettesített (Id) általános képletű vegyületekhez jutunk. (If) - (lu) Az (If) általános képletű vegyületet valamely halogén-észterrel (pl. bróm-ecetsav-etilészterrel, 3- bróm-propionsav-etilészterrel) reagáltatjuk alkálifém-alkoholát jelenlétében, poláros oldószerben (pl. dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban). A reakciót kb. - 20 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon - előnyösen 0 °C-on végezhetjük el. A végterméket kívánt esetben alkálifém-karbonáttal vagy -hidroxiddal kezelhetjük vizes éteres oldószerben (pl. tetrahidrofuránban). Erős ásványi sav hozzáadása után a megfelelő karbonsavhoz jutunk. (Iu) ->■ (ív) Az (Iu) általános képletű vegyületet ammóniával vagy mono- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkilaminnal reagáltatjuk az amin-komponens hidrokloridja katalitikus mennyiségének jelenlétében, 1-4 szénatomos alkoholban, mint oldószerben. A reakciót általában 100 °C-on nyomásálló berendezésben végezhetjük el (az illékony komponensek miatt). (Iu) -> (Iw) Az (Iu) általános képletű vegyületet valamely fém-hidriddel (pl. lítium-alumínium-hidriddel) reagáltatjuk éteres oldószerben (pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban). A reakciót — 78 “C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 °C-on - végezhetjük el. df) - (Ix) Az (If) általános képletű vegyületet valamely (C) általános képletű vegyülettel (mely képletben R91 és R92 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilcsoport; X jelentése halogénatom és n jelentése a fent megadott) reagáltatjuk alkálifémalkoholát jelenlétében, poláros oldószerben (pl. dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban). A reakciót -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon - előnyösen szobahőmérsékleten - hajthatjuk végre. df) - (ly) Az (If) általános képletű vegyületet előbb alkálifém-alkoholáttal, majd halogén-hangyasav-észterrel - pl. klór-hangyasav-metilészterrel - reagáltatjuk, poláros oldószerben (pl. dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban). A reakciót -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőfokon - előnyösen 0 °C-on - végezhetjük el. df) - (íz) \z (10 általános képletű vegyületet alkálifémalkoholáttal (pl. kálium- vagy nátrium-metiláttal), majd megfelelő alkilezö-, alkenilező- vagy alkinilezőszerrel (azaz kis szénatomszámú alkil- vagy 3-7 szénatomos alkenil-halogeniddel vagy -szulfonáttal) reagáltatjuk poláros aprotikus oldószerben (pl. dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban). A reakciót 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten - előnyösen 0 °C-on - hajthatjuk végre. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
