188071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzazepin-származékok előállítására
1 188 071 2 lyosítás után az 1. termék 210-211 °C-on olvadó színtelen kristályokat képez. Az éteres oldatból második generációként a cim szerinti 2. terméket kapjuk, 221-225 °C-on olvadó kristályok alakjában. A 2. termék éteres átkristályosítás után halványsárga, 232-237 °C-on olvadó prizmákat képez. Kitermelés: 8,5 g (22%). b) H-klór-6-(2-klór-fenil)-I-metil-2H ,4H- pirrolo[3,4-d ][ 2 jbcnzazepin 8,5 g (24 millimól) 4-[4-klór-2-(2-klór-benzoil)fenil]-5-metil-lH-pirrol-3-karbonitril, 1 teáskanálnyi Raney-nikkel és 250 ml jégecet elegyét Parrberendezésben 55 p.s.i. nyomáson egy éjjelen át hidrogénezzük. A katalizátort leszűrjük és az ecetsavat a szűrletből vákuumbn eltávolítjuk. A maradékot vízzel hígítjuk, tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és a kiváló csapadékot leszűrjük, majd tetrahidrofuránban oldjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet csaknem fehér kristályok alakjában kapjuk, op.: 219-222 °C. Étermetilénklorid-elegyből történő átkristályosítás után 221-225 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk. Kitermelés: 5,1 g (62%). 22. példa 8-klór-6- ( 2-klór-fenil)-2-metil-2H,4H- pirrolo[3,4-d] [2 Jbenzazepin A cím szerinti vegyületet a 8-klór-6-(2-fluorfenil)-2-metil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin (17. példa) készítésével analóg módon állítjuk elő. A cím szerinti vegyület 167-168 °C-on olvadó színtelen prizmákat képez. Kitermelés: 65%. A 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2-metil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin metán-szulfonát-sóját oly módon állítjuk elő, hogy a bázist metanolos közegben ekvimoláris mennyiségű metán-szulfonsavval reagáltatjuk, majd a képződő sót éterrel kicsapjuk. Metanol-éter-elegyből történő átkristályosítás után 200-203 °C-on olvadó narancsszínű prizmákat kapunk. 23. példa 8-klór-2-[2- ( dietil-amino ) -etil J-6-Í 2-fluor-fenil ) - 2H,4H-pirrolo-[3,4-d] [ 2]benzazepin-dihidroklorid 2,0 g (6,5 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)- 2H,4H-pirrolo[3,4-d]-[2]benzazepint egy részletben 0,9 g (8 millimól) kálium-terc-butilát 35 ml dimetilformamiddal képezett, 0 °C-ra hűtött elegyéhez adunk. 15 perces keverés után 3 ml (9 millimól) 3 mólos toluolos dietilamino-etil-klorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 órán át keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (25 g szilikagél; eluálószer. 4:1 arányú metilénklorid-éter-elegy). Csaknem fehér, 110-112 °C-on olvadó szilárd anyagot kapunk, melyet 10 ml 1,4 mólos metanolos sósavban oldunk és az oldatot éterrel hígítjuk. A kiváló csapadékot szűrjük. A cím szerinti vegyületet narancsszínű szilárd anyag alakjában kapjuk. Metilénklorid és éter elegyéből történő átkristályosítás után 229-231 °C- on olvadó narancsszínű kristályokat kapunk. Kitermelés: 1,0 g (31%). 24. példa 8-klór-6-( 2-fluor-fenil ) -2H,4 H- pirrolo[ 3,4[ 2]benzazepin-2-ecetsav-metilészter 2.0 g (6,4 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)- 2H,4H-pirrolo-[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 0,9 g (8 millimól) kálium-terc-butilát és 30 ml dimetil-formamid 0 °C-ra hűtött oldatához adunk. 15 perces keverés után 0,7 ml (7,5 millimól) bróm-ecetsav-metilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 5 percen át keverjük, vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék oszlopkromatográfiás tisztítása után a cím szerinti vegyületet halványsárga olaj alakjában kapjuk. Kitermelés: 2,3 g (94%). 25. példa 8-klór-6-( 2-klór-fenil) -2H ,4H-pirrolo[3,4-d][2 ]benzazepin-2-karbonsav~metilészter 6.0 g (18,3 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)- 2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]-benzazepint egy rézletben 3,0 g (26,5 millimól) kálium-terc-butilát és 50 ml dimetil-formamid 0 °C-ra hütött oldatához adunk. Az oldódás teljessé válása után 1,8 ml (2,3 g, 24,5 millimól) klór-hangyasav-metilésztert adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük, majd 150 ml vízzel hígítjuk és a kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloridban oldjuk és vízzel mossuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet csaknem fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. Metilénklorid-éter-elegybői történő átkristályositás után csaknem fehér, 185-186 °C-on olvadó (bomlás) tűket kapunk. Kitermelés: 5,0 g (71%). 26. példa 8-klór-6-( 2-fluor-fenil)-2,5-dimetil-2H ,4H- pirrolo[ 3,4-d][ 2 Jbenzazepin-5-ium-jodid 2,0 g (6,4 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)- 2H,4H-pirrolo-[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 0,9 g (8,0 millimól) kálium-terc-butilát és 30 ml dimetil-formamid 0 °C-ra hütött oldatához adunk. 5 perces keverés után 2,0 ml (32 millimól) metiljodidot adunk hozzá és a keverést 1 órán át folytatjuk. Az elegyhez vizet adunk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A viaszszerű szilárd maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (szilikagél; eluálószer: 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). 142-143 °C-on olvadó színtelen kristályokat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
