188071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzazepin-származékok előállítására
1 188 071 2 vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sötétszínű olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (150 g szilikagél; eluálószer: 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). Színtelen, 142-144 °C- on olvadó tűkristályokat kapunk. Éter és petroléter elegyéböl történő átkristályosítás után 142-144 °C- on olvadó színtelen tűket kapunk. Kitermelés: 0,85 g (21%). b) 8-klór-6-(2-fluor-fenil')-!-(2-propenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d] [ 2]-benzazepin 0,7 g (2 millimól) 4-[4-klór-2-(2-fluor-benzoil)fenil]-5-(2-propenil)-lH-pirrol-3-karbonitril és 0,7 g (18 millimól) lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 48 órán át keverjük. A lítium-alumínium-hidrid fölöslegét telített vizes kálium-nátrium-tartarátoldat hozzácsepegtetésével megbontjuk. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 4-(aminometil)-3-{4-kiór-2-[(2-fluor-fenil)-hidroxi-metil]fenil}-2-(2-propenil)-lH-pirrol izomerjeinek keverékét kapjuk (az izomerek forgatóképességben különböznek; a szerkezetet vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal és NMR spektrummal támasztottuk alá). Kitermelés: 50 mg (35%). 150 mg (0,4 millimól) 4-(amino-metil)-3-{4-klór- 2-[(2-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-fenil}-2-(2-propenil)-lH-pirrol és 0,6 g (7,3 millimól) mangán-dioxid 30 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és Celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó vörös olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (10 g szilikagél; eluálószer: 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). A cím szerinti vegyületet drappszínü szilárd anyag alakjában kapjuk, op.: 212-214 °C. Éter-metilénklorid-elegyből történő átkristályosítás után 213-215 <>C-on olvadó színtelen prizmákat kapunk, melyek a termék hiteles mintájával minden tekintetben azonosak. 19. példa 8-klór-6- ( 2-fluor-fenil ) -l-metil-2H,4H- pirrolo[3,4-d][ 2 ] benzazepin 1,0 g (3 millimól) 4-[4-kiór-3-(2-fluor-benzoil)fenil]-5-metil-lH-pirrol-3-karbonitril és 1,0 g (26 millimól) lítium-alumínium-hidrid 100 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át keverjük. A lítium-alumínium-hidrid fölöslegét telített vizes kálium-nátrium-tartarát-oldat hozzácsepegtetésével megbontjuk. Az elegyet metilén-kloriddal mossuk, a metilén-kloridos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A 4-(aminometil)-3-{4-klór-2-[(2-fluor-fenil)-hidroxi-metil]fenil}-2-metil-lH-pirrol különböző forgatóképességű izomerjeinek keverékét kapjuk (a szerkezetet vékonyrétegkromatográfiás meghatározás és NMR spektrum támasztja alá). 150 mg (0,43 millimól) 4-(amino-metil)-3-{4- klór-2-[(2-fluor-fenil)-hidroxi-metil]-fenil}-2-metillH-pirrol és 600 mg (7,3 millimól) mangán-dioxid 30 ml tetrahidrofuránnal képezett elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és Celiten átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barnás olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (10 g szilikagél; eluálószer: 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). A acím szerinti vegyületet krémszínű szilárd anyag alakjában kapjuk. Éteres átkristályosítás után 226-227 °C-on olvadó, a termék hiteles mintájával minden tekintetben azonos színtelen tűket kapunk. Kitermelés: 65 mg (46%). 20. példa 8-klór-6- ( 2-fluor-fenil )-l-metil-3-(2-propinil) - 2H,4H-pirro!o-[ 3,4-d][ 2 ] benzazepin 1,3 g (4,0 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-lmetil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin és 30 ml vízmentes tetrahidrofurán - 20 °C-ra hűtött oldatához fecskendő segítségével 7 ml (4,2 millimól) 0,62 mólos tetrahidrofurános lítium-diizopropilamid-oldatot csepegtetünk. Az oldatot -20 °C-on 5 percen át keverjük, majd 2,4 ml (25 millimól) 80%-os toluolos propargil-bromid-oldatot csepegtet iink hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 2 órán át keverjük. Víz hozzáadása után z elegyet éterrel extraháljuk. Azaz éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó barnás habszerü anyagot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (20 g szilikagél; eluálcszer; 5% étert tartalmazó metilénklorid-éterelegy). A nyert habszerü anyag éter és petroléter elegyéböl történő átkristályosítása után a cím szerinti vegyületet 179-180 °C-on olvadó krémszínű prizmák alakjában nyerjük. Kitermelés: 0,6 g (41%). 21. példa a) 4-[4-klór-2-(2-klór-benzoil) -fenil]-5-metil-lH- pirrol-3-karbonitril (1. termék) és 6-klór 8 (2- kiór-fenil )-l ,8-dihidro-8-hidroxi-2-metil-indeno[2,l-b]pirrol-3-karbonitril (2. tennék) 33,9 g (0,11 mól) 3-[2-(2-klór-benzoil)-4-klórfenil]-2-propén-nitril, 20 g (0,96 mól) 1-tozil-etilizocianid, 150 ml dimetil-szulfoxid és 190 ml éter elegyét 4,6 g (0,1 mól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperzió 100 ml éterrel képezett, szobahőmérsékletű vízfürdőbe merített szuszpenziójához csepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd 1,2 liter vízzel és 40 ml 1 n sósavval hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. Aa metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sötétzöld olaj marad vissza. Éter és petroléter elegyéböl történő átkristályosítás után drapp kristályok (op.: 206-208 °C) alakjában a cím szerinti 1. terméket kapjuk. Éteres átkrislá-I 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
