188071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzazepin-származékok előállítására
1 188 071 2 metilén-klorid és víz között megosztjuk. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Drappszínű tükristályokat kapunk, op.: 228-231 °C. Metilénkloridos átkristályosítás után 229-231 °C-on olvadó finom színtelen tükristályokat kapunk. Kitermelés: 1,8 g. 14. példa 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-N ,l-dimetil-2H ,4H-pirrolo[ 3,4-d][ 2 ]-benzazepin-3-karboxamid 1,0 g (2,1 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-lmetil-3-[(triklór-metil)-karbonil]-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin és 70 ml, metil-aminnal telített metanol elegyét bombacsőben gőzfürdőn 48 órán át melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A szilárd maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A metilén-kloridos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A drappszínü tükristályokat (op.: 252-255 °C) metilén-kloridból átkristályosítva 266-268 °C-on olvadó színtelen tűkristályokat kapunk. Kitermelés: 0,4 g. 15. példa 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-( 2-propenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]-benzazepin és 8-klór-6-( 2-fluor-fenil )-3-( 2-propenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][ 2 ]-benzazepin 20 20 ml (12,5 millimól) 0,62 mólos tetrahidrofurános lítium-diizopropil-amid-oldatot fecskendő segítségével 3,1 g (9,6 millimól) 8-klór-6-(2-fluorfenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin és 75 ml vízmentes tetrahidrofurán - 20 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. Az oldatot - 20 °C-on 5 percen át keverjük, majd 5,0 ml (55 millimól) allil-bromidot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 2 órán át keverjük. Ezután vizet adunk hozzá és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (70 g szilikagél; eluálószer: 5/ étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy). Ily módon a kevésbé poláros vegyületet kapjuk. Eter-petroléterelegyből történő átkristályosítás után 135-140 °C- on olvadó (habszerű anyag) krémszínű prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,4 g (12%; az l-(2-propenil)származék). A 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-3-(2-propenil)-2H,4H- pirrolo[3,4-d][2]-benzazepín metán-szulfonát-sóját oly módon állítjuk elő, hogy a bázist metanolos oldatban ekvimoláris mennyiségű metán-szulfonsavval reagáltatjuk, majd a képződő sót éterrel kicsapjuk. Metanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 243-244 °C-on olvadó narancsszinű prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,6 g (18%). Az eluálás során utolsó termékként a kiindulási anyagot (op.: 226-227 °C) kapjuk, mely a termék hiteles mintájával azonosnak bizonyult. 16. példa 8-klór-6-( 2-fluor-fenil)-2-(2-propenil)-4H-pirrolo[ 3,4-d] [ 2 ]-benzazepin 0,7 g (2,2 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)- 2H,4H-pirrolo-[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 0,3 g (2,6 millimól) kálium-terc-butilát és 30 ml vízmentes dimetil-formamid 0 °C-ra hűtött oldatához adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 1,0 ml (11 millimól) allil-bromidot adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Vizet adunk hozzá és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (20 g szilikagél; 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy az eluálószer). A sárga olajat éter-petroléter-elegyből kristályosítjuk. A cím szerinti vegyületet 100-102 °C-on olvadó drapp anyag alakjában kapjuk. Éter-petroléter-elegyből történő átkristályosítás után 104-106 °C-on olvadó színtelen prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,5 g (65%). 17. példa 8-klór-6- ( 2-fluor-fenil) -2-metil-2H ,4H-pirrolo[ 3,4-d][ 2 ] benzazepin 0,7 g (2,2 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)- 2H,4H-pirrolo[3,4-dj[2]-benzazepint egy részletben 0,3 g (2,6 millimól) kálium-terc-butilát 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal képezett oldatához adunk 0 °C-ra való hűtés közben. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 1,0 ml (16 millimól) metiljodidot adunk hozzá és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Ezután vizet adunk hozzá és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat oszlopkromatógráfiás úton tisztítjuk (20 g szilikagél; 5% étert tartalmazó metilénklorid-éter-elegy az eluálószer). A cím szerinti vegyületet 142-144 °C-on olvadó drappszínű szilárd anyag alakjában kapjuk. Éter-petroléterelegyből történő átkristályosítás után 144-146 °C- on olvadó krémszínű prizmákat kapunk. Kitermelés: 0,45 g (63%). 18. példa a) 4-[(4-klór-2-(2-fluor-benzoil)-fenil]-5-(2- -propenil ) -1 H-pirrol-3-karbonitril 3,1 g (11 millimól) 3-[(2-(2-fluor-benzoiI)-4-klórfenil]-2-propén-nitril 3,0 g (12 millimól) l-tozil-3- butenil-izocianid [van Leusen A. M., Bouma R. J. és Possel O.: Tetrahedron Letters 3487 (1975)], 25 ml dimetil-szulfoxid és 50 ml éter elegyét 0,8 g (16,5 millimól) 50%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperzió és 100 ml éter szuszpenziójához csepegtetjük. Az adagolás befejezése után a keverést 2 órán át folytatjuk. Az elegyet vízzel hígítjuk és az éteres réteget elválasztjuk. A vizes oldatot éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 14
