188071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzazepin-származékok előállítására
1 188 071 2 majd a képződő sót éterrel kicsapjuk. Metanoléter-elegyből történő átkristályosítás után 0,55 g 259-261 °C-on olvadó narancsszínű prizmákat kapunk. 8. példa 8-klór-6-fenil-2H ,4H-pirrolo[ 3,4- ~d][2Jbenzazepin- 1-karboxaldehid és 8-klór-6-fenil-4H-pirrolof 3,4-d] [2]benzazepin-3- -karboxaldehid 0,6 ml foszfor-oxi-kloridot 0,6 g (2,05 millimól) 8-klór-6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin és 8 ml dimetil-formamid jeges vízzel hűtött oldatához adunk. A reakcióelegyet 1 órán át hűtés közben keverjük, majd 10%-os vizes nátrium-karbonátoldatba öntjük. A kiváló terméket szűrjük és metilén-kloridban oldjuk, az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot (0,55 g) 30 g szilikagélen kromatografáljuk és 20 térfogat% etilacetátot tartalmazó metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluáljuk. A kevésbé poláros 3-karboxaldehidet éterből kristályosítjuk és etilacetát-hexán-elegyből átkristályosítjuk. Op.: 225-226 °C. Az eluálást folytatva a lassabban mozgó 1-karboxaldehidet kapjuk, mely etilacetátos kristályosítás után 241-243 °C-on olvad, összkitermelés: 0,45 g (68,5% - mindkét termék). 9. példa 8-klór~6-fenil-2H ,4H-pirrolo[3,4-d] [ 2 ] benzaze-pin-3-metanol és 8-klór-6-fenil~2H,4H-pirrolo[3,4-d] [ 2 Jbenzaze-pin-1 -metanol 5 ml foszfor-oxi-kloridot 3 g (0,013 mól) 8-klór-6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepinnek 40 ml dimetil-formamiddal képezett oldatához adunk jeges vizes hűtés közben. A reakcióelegyet 1 órán át hűtés közben keverjük, majd 10%-os vizes nátrium-karbonát-oldatba öntjük. A kiváló terméket szűrjük és metilén-kloridban oldjuk. Az oldatot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml etanolban oldjuk, majd 0,8 g nátrium-bór-hidridet adunk hozzá és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldószert vákuumban részben ledesztilláljuk és a maradékot metilén-klorid és víz között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A maradékot 250 g szilikagélen kromatografáljuk és 2:3 arányú metilénklorid-etilacetáteleggyel eluáljuk. Elsőként a 8-klór-6-fenil-2H,4H- pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-1 -metanolt eluáljuk, mely etilacetátos kristályosítás után 208-210 °C-on olvadó csaknem fehér kristályokat képez. Kitermelés: 0,7 g (21%). A polárosabb 8-klór-6-fenil-4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-3-metanol etilacetátos átkristályositás után csaknem fehér, 216-218 °C-on olvadó kristályokat képez. Kitermelés: 0,45 g (13,6%). 10. példa &-klór-6~fenil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2Jbenzaze-pin-2-ecetsav-etilészter 1,4 g (12,4 millimól) kálium-terc-butilát és 30 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához 2,4 g (8,2 millimól) 8-klór-6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepint adunk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük és 10 percen át keverjük. Az elegyhez 1,3 ml (11,7 millimól) bróm-ecetsav-etilésztert adunk. A reakcióelegyet 0 °C-on 45 percen át keverjük, vízzel hígítjuk, éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó sárga olajat oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (70 g kovasav, 9:1 arányú metilénklorid-éter-elegy). A cím szerinti vegyületet első fő-komponensként sárga olaj alakjában kapjuk. A második komponens visszanyert kiindulási anyagból áll, op.: 202-204 °C. Kitermelés: 2,4 g (83,6%). 11. példa 8-klór-6-fenil-2H .4 H-pirrolo[ 3,4-d][2 Jbenzazepin-2-acetamid 2.3 g (6,5 millimól) 8-klór-6-fenil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-ecetsav-etilészter és 20 ml metanolos ammónia (kb. 20 tf/tf%-os) elegyét autoklávban gőzfürdőn egy éjjelen át melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó sárga szilárd anyagot etanol-hexán-elegyből átkristályosítjuk. A cím szerinti vegyület 236-237 °C-on olvadó fehér szilárd anyag. Kitermelés: 85%. 12. példa 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil-3-[ ( triklór-metil)-karbonil]-2H ,4H-pirrolo[ 3,4-d] [ 2 Jbenzazepin 3.4 g (11 millimól 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-l-metil- 2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin, 2,6 g (14 millimól) triklór-acetii-klorid és 100 ml metilén-klorid elegyét szobahőmérsékleten 12 órán át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloridban szuszpendáljuk és ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk. A metilén-kloridos oldatot elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A színtelen szilárd maradék (op.: 222-225 °C) kis részletét metilénklorid-éterelegyből átkristályosítjuk. A kapott színtelen prizmák 222-223 °C-on olvadnak. Kitermelés: 3,1 g (60%). 13. példa 8-klór-6-(2~fluor-fenil)-2-metil~2H,4H~ -pirrolof 3,4-d] [2]benzazepin-3-karbonsav-metilészter 3,0 g (6,4 millimól) 8-klór-6-(2-fluor-fenil)-lmetil-3-[(triklór-metil)-karbonil]-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin, 0,5 ml (2 millimól) 4 mólos metanolos nátrium-metilát-oldat és 100 ml metanol elegyét 40 °C-on 30 percen át melegítjük. A metanolos oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13
