188069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triszubsztituált imidazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 06') 2 kálium-hidroxid, illetve valamilyen erős sav, így egy ásványi sav, mint például sósav, kénsav vagy foszforsav, továbbá valamilyen szerves szulfonsav, mint például p-toluol-szulfonsav, vagy pedig egy Lewis-sav, mint például bór-trifluorid-éterát jelenlétében végzett reakció útján egy másféle R3 észterezett karboxilcsoporttá át lehet észterezni. A szabad karboxilcsoportot továbbá funkcionális származékát át lehet alakítani a kívánt amidált formába ammóniával, vagy valamilyen primer vagy szekunder aminnal - a hidroxilamint, a hidrazint és származékait is ideértve - végzett szolvolízis útján, amit a szokásos módon, dehidratálás közben és adott esetben egy kondenzálószer jelenlétében hajtunk végre. Kondenzálószerként előnyösen bázisokat használunk, példának okáért szervetlen bázisokat, így alkálifém-hidroxidokat, mint például nátrium- vagy kálium-hidroxidot, de nitrogént tartalmazó szerves bázisokat, így tercier aminokat, mint pl. piridint, tributil-amint vagy N-dimetilanilint, továbbá tetrahalogén-szilánokat, mint pl. tetraklór-szilánt is használhatunk. A találmány szerint kapott I általános képletű vegyületeket, melyek R3 helyettesítője egy amidált karboxilcsoport, az amidkötést ismert módszerek alkalmazásával hasítani lehet, és így a karbamoilcsoportot szabad karboxilcsoporttá alakíthatjuk át. Ennek megvalósítása érdekében valamilyen katalizátor, példának okáért egy bázis, így egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, mint például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, kalcium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy kalciumkarbonát jelenlétében, vagy pedig egy sav, így egy ásványi sav, mint például sósav, kénsav vagy foszforsav jelenlétében dolgozunk. Amennyiben az Rl5 R2 és R3 helyettesítők közül legalább az egyik további helyettesítőként hidroxilcsoportot tartalmaz, úgy ezt önmagában véve ismert módon éterezni lehet. A reakciót valamilyen alkohollal, így például egy rövidszénláncú alkanollal, mint például etanollal végezzük, savak, például ásványi savak, így például kénsav, vagy pedig dehidratálószerek, mint pl. diciklohexil-karbodiimid jelenlétében; a reakció rövidszénláncú alkoxihelyettesítőt eredményez. A fenolokat, illetve sóikat például bázisok, így alkálifém-hidroxidok vagy -karbonátok, mint például nátrium-hidroxid vagy kálium-karbonát jelenlétében di-(rövidszénláncú)alkil-szulfátokkal, diazo-(rövidszénláncú)-alkánokkal, vagy alkil- illetve aril-halogenidekkel a megfelelő rövidszénláncú alkil-fenil-éterekké, illetőleg aril-fenil-éterekké lehet átalakátani. Megfordítva: az étereket alkoholokká lehet hasítani, ezáltal az alkoxi-aril-vegyületekből például aromás alkoholok keletkeznek, amennyiben az éterhasítást savakkal, így ásványi savakkal, például hidrogénhalogenidekkel, mint például hidrogén-bromiddal, vagy Lewis-savakkal, például a 3. főcsoport elemeinek halogenidjeivel, mint például bór-tribromiddal, vagy pedig bázisokkal, például rövidszénláncú alkil-aminokkal, így metil-aminnal hajtjuk végre. A hidroxilcsoportokat továbbá rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoportokká is át lehet alakítani, például a kívánt helyettesítésnek megfelelő rövidszénláncú alkánkarbonsavval, például ecetsavval, vagy ízek reakcióképes származékaival végzett reakció útján. Ezt példának okáért valamilyen sav, így például egy protonos sav, mint például hidrogénklorid, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav vagy benzolszulfonsav, továbbá egy Lewis-sav, mint például bór-trifluorid-éterát, vagy pedig egy vízmegkötő szer jelenlétében valósítjuk meg. Az észtereit hidroxilcsoportot viszont például valamilyen oázisos katalizátor segítségével végzett szolvolízis>el hidroxilcsoporttá lehet átalakítani. A kapott (I) általános képletü szabad vegyületeket önmagában véve ismert módon sókká lehet ítalakítani. A hidroxilcsoportot tartalmazó R,, iletve R2 csoportokat valamint az R3 karboxilcsoportot a megfelelő bázisokkal, így például alkáliém-hidroxidokkal az előbbiekben már felsorolt bázisokkal alkotott) sókká, vagy pedig valamilyen tavaddíciós só képzésére alkalmas és az előbbiekben ugyancsak felsorolt savval savaddíciós sóvá dakítjuk át. A kapott sókat önmagában véve ismert módon út lehet alakítani a szabad vegyületekké, például valamilyen savas reagenssel, mint például egy ásváíyi savval, illetve valamilyen bázissal, mint például :gy alkáli-hidroxiddal végzett kezelés útján. A szabad formában, illetve sók formájában levő új vegyületek közötti szoros kapcsolat következtében, mind az előbbiekben mind a későbbiek során, a szabad vegyületek vagy sóik alatt értelemszerűen :s célszerűen a megfelelő sókat, illetve a szabad /együleteket is adott esetben oda kell érteni. A kiindulási anyagok és az eljárási módszerek negválasztásától függően bármelyik új vegyület /alamelyik lehetséges izomerje alakjában vagy ezen zomerek elegye formájában is előfordulhat. Az új vegyületeket (a sókat is beleértve) hidrátok alakjában is megkaphatjuk, illetve azok a kristáiyoátásuknál használt más oldószert is magukba zárhatnak. Az új vegyületek, a kiindulási anyagok és az eljárási módszerek megválasztásától függően, valamelyik lehetséges izomerjük alakjában vagy ezek elegye formájában, mint például az aszimmetriás szénatomok számától függően tiszta optikai izomerek, így antipódok, vagy izomerelegyek, mint például racemátok, diasztereoizomer-elegyek vagy raeemátelegyek alakjában, továbbá tautomer alakjakban is előfordulhatnak. A kapott diasztereomer-elegyek és racemátelegyek az alkotók fizikai-kémiai különbségei alapján, önmagában ismert módon bonthatók a tiszta izomerekre, diasztereomerekre vagy racemátokra, például kromatográfiásan és/vagy frakciónál kristályosítással. A kapott racemátok ismert módszerekkel bonthatók optikai antipódokra, például egy optikailag aktív oldószerből végzett átkristályosílással, mikroorganizmusok segítségével, vagy a sa■ as végterméknek egy, a racém savval sót képező optikailag aktív bázissal való reakciója útján és az ilyen módon kapott sóknak például eltérő oldékonyságuk alapján - diasztereomerekké való bontásával, amelyekből ezután az antipódok megfelelő szerek behatására szabaddá tehetők. Előnyösen a két antipód közül a hatékonyabbat különítjük el. A találmány az eljárás azon foganatosítást mód-9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
