188069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triszubsztituált imidazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 069 2 Ezt a reakciót adott esetben nyomás alatt, így például 18,24106 Pa nyomáson, és/vagy melegítés közben, például körülbelül 100 °C és körülbelül 250 °C közötti hőmérsékleten valósítjuk meg. A (Illf) általános képletű vegyületeket önmagukban véve ismert módszerekkel lehet előállítani. így például valamely (Ilid) általános képletű vegyületet, ahol Z, adott esetben reakcióképesen észterezett hidroxilcsoportot jelent, egy (IIIp) általános képletű karbonsavval, vagy ennek funkcionális származékával vagy sójával, így egy megfelelő anhidridjével, mint pl. halogén-karbonil-származékával és ammóniával reagáltatunk, vagy adott esetben az előbbi reaktánsokból keletkezett (Illq) általános képletű vegyületeket reagáltatjuk ammóniával. Az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit továbbá úgy is elő lehet állítani, hogy például valamely (IV) általános képletű vegyületet vagy sóját (I) általános képletű vegyületté redukáljuk, majd az eljárással kapott szabad vegyületet kivánt esetben sóvá, vagy az eljárással kapott sót kívánt esetben szabad vegyületté vagy egy másféle sóvá alakítjuk át. A redukálást önmagában véve ismert módon végezzük. így a (IV) általános képletű vegyületeket, illetve ezek sóit hidrogénnel kezeljük valamilyen hidrogénező katalizátor jelenlétében, vagy azokat valamilyen ditionittal, így pl. nátrium-ditionittal, vagy egy foszfor-halogeniddel, mint pl. foszfortrikloriddal reagáltatjuk. Hidrogénező katalizátorként például a periódusos rendszer VIII. alcsoportjába tartozó elemeket, továbbá ezek származékait, mint pl. platinát, palládiumot vagy palládiumkloridot használunk; ezeket adott esetben valamilyen szokásos hordozóanyagra, így aktív szénre vagy alkáliföldfém-vegyületekre, például báriumkarbonátra visszük fel. Alkalmas katalizátor még a Raney-nikkel. A redukálást szükséges esetben hűtés vagy melegítés közben - például körülbelül 0° és körülbelül 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban - és valamilyen inert oldószerben, így például egy halogénezett szénhidrogénben, mint például kloroformban, tetraklór-metánban vagy klór-benzolban, vagy valamilyen éterben, mint például dimetoxietánban, dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, és/vagy inert gázatmoszféra alatt, például nitrogén alatt hajtjuk végre. A (IV) általános képletű kiindulási anyagokat és ezek sóit önmagában véve ismert módon állíthatjuk elő; például oly módon, hogy egy (IVa) általános képletű vegyületet vagy ennek tautomerjét vagy sóját feleslegben alkalmazott ammóniával és egy Illb általános képletű aldehiddel felemelt hőmérsékleten in situ reagáltatunk. Az (I) általános képletű vegyületeket, továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (V) általános képletű vegyületben, ahol R3' valamely R3-má átalakítható gyököt jelent, ezt az R3' gyököt R3 helyettesítővé alakítjuk át, majd az eljárás szerint kapott szabad vegyületet kívánt esetben sóvá, vagy az eljárással kapott sót kívánt esetben szabad vegyületté vagy más sóvá alakítjuk át. Az ilyen R3' csoportok például olyan funkcionálisan módosított karboxilcsoportok, mint például cianocsoport vagy valamilyen ortoészter-csoport, melyek egyrészt különböznek az adott esetben észterezett vagy amidált karboxilcsoporttól, másrészt átalakíthatok R3 helyettesítővé például szolvolízis, mint például hidrolízis vagy alkoholízis útján. Ortoészter-csoportként a következők jönnek tekintetbe: valamilyen rövidszénláncú alkanollal éterezett vagy egy ásványi savval észterezett ortoészter-csoport, mint pl. a tri-(rövidszénláncú)-alkoximetil-, trihalogén-metil- vagy rövidszénláncú alkoxi-dihalogén-metil-csoportok, de elsősorban a triet exi-metil- vagy a triklór-metil-csoport. A szolvolízist a szokásos módon, szükséges esetten valamilyen bázis, így alkálifém-hidroxidok, mint pl. nátrium- vagy kálium-hidroxid jelenlétében, vagy pedig egy protonsav, pl. egy ásványi sav, igy kénsav, vagy egy hidrogén-halogenid, mint például hidrogén-klorid, vagy valamilyen szerves kart onsav vagy szulfonsav, mint például ecetsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében valósítjuk meg. Emellett szükséges esetben valamilyen inert oldószerben, például valamely rövidszénláncú alkanolban, mint például metanolban vagy etanolban, valamilyen ketonban, mint például acetonban, valamilyen éterben, mint például dioxánban dolgozunk és szükséges esetben hűtést vagy melegítést - például körülbelül 0° - körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten - alkalmazunk. Ily módon a ciano-csoportot, az adott esetben helyettesített karbamoilcsoportot vagy az ortosav-észter-csoportot (R3') hidrolízissel szabad karboxilcsoporttá, alkoholízissel észterezett karboxilcsoporttá, illetve aminolízissel harbamoilcsoporttá lehet átalakítani. A karboxilcsoporttá, illetve észterezett karboxilcsoporttá (R3) átalakítható további csoportok például az oxidációval átalakítható csoportok, mint pl. az adott esetben észterezett vagy éterezett hidroxi-metil-csoport, vagy az adott esetben acetál alakjíban levő formilcsoport. Az észterezett hidroxi-metil-csoport példának okáért egy ásványi savval, igy hidrogén-halogeniddel, mint pl. hidrogén-kloriddal, vagy valamilyen karbonsavval, így rövidszénláncú alkánkarbonsavval, mint például ecetsavval, vagy adott esetben helyettesített benzoesavval észterezett hidroximetil-csoport. Az acetálozott formilcsoport például egy rövidszénláncú alkanollal vagy egy rövidszénláncú alkándiollal acetálozott formilcsoport, mint pl. a dimetoxi-formil-, a dietoxi-formil- vagy pedig í z etilén-dioxi-formil-csoport lehet. Az ilyen jellegű R3' csoportok oxidálását önmagában véve ismert módon, például valamilyen oxidálószerrel végrehajtott reakció útján valósítjuk meg, és például valamilyen inert oldószerben, így valamilyen rövidszénláncú alkánkarbonsavban, mint például ecetsavban, valamilyen ketonban, így jiéldául acetonban, valamilyen éterben, mint például tetrahidrofuránban, valamilyen aromás heterociklusos vegyületben, így például piridinben, vagy vízben, vagy a felsorolt oldószerek elegyében dolgozunk, mimellett kivánt esetben körülbelül 0°-150 °C hőmérséklet-tartományon belül hűtést vagy melegítést alkalmazunk. Oxidálószerként például az i tmeneti fémek oxidálóképességgel rendelkező ve-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
