188069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triszubsztituált imidazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 069 2 gyületei, így elsősorban a periódusos rendszer I., VI., VII. vagy Vili. alcsoportja elemeinek vegyületei jönnek tekintetbe. Példaképpen említjük az alábbiakat: ezüstvegyületek, mint például az ezüstnitrát, az ezüst-oxid és az ezüst-pikolinát; krómyegyületek, mint például a króm-trioxid vagy a kálium-dikromát; mangánvegyületek, mint pl. a tetrabutil-ammónium-permanganát vagy a benzil-(trielil)-ammónium-permanganát; vagy a káliumferrát. További oxidálószerek például a 4. főcsoport egyes elemeinek alkalmas vegyületei, mint például az ólom-dioxid, vagy a halogént és oxigént tartalmazó olyan vegyületek, mint amilyen például a nálrium-jodát vagy a kálium-perjodát. Ilyen módon például a hidroxi-metil-csoportot és az adott esetben acetál alakjában levő formilcsoportot karboxilcsoporttá (R3) oxidáljuk, míg az éterezett hidroxi-metil-csoport oxidációja észterezett karboxilcsoportot (R3) fog eredményezni. Az (V) általános képletű kiindulási anyagokat önmagukban véve ismert módszerekkel állítjuk elő. így például egy Illa általános képletű diketonból indulunk ki és ezt inert oldószerben, melegítés közben ammóniával és egy R3'—A—C(=0)—H általános képletű aldehiddel (Illb') reagáltatjuk, majd az in situ keletkezett (V) általános képletű vegyületet elkülönítés nélkül tovább reagáltatjuk. Egy önmagában véve ismert további eljárás az (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására abból áll, hogy valamely (VI) általános képletű vegyületben, ahol R4 valamely hidrogénatomra kicserélhető csoportot jelent, vagy ilyen vegyület sójában, ezt az R4 helyettesítőt hidrogénatomra cseréljük ki, és az eljárással kapott szabad vegyületet kívánt esetben sóvá, vagy az eljárással kapott sót kívánt esetben szabad vegyületté, vagy másféle sóvá alakítjuk át. A hidrogénatomra kicserélhető R4 csoport például egy szokásos és alkalmas amino-védőcsoport lehet. A hidrogénatomra kicserélhető nagyszámú alkalmas csoport közül példaképpen az oxigénatommal megszakított és adott esetben ciklikus alkilcsoportokat, az adott esetben helyettesített aralkil-, szulfenil- vagy acilcsoportokat nevezzük meg. Oxigénatommal megszakított alkilcsoportként például rövidszénláncú alkoxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoportok, így az etoxi-etil-csoport, fenil(rövídszénláncú)-alkoxi-(rövidszénláncú)-alkilcsoportok, mint pl. a benzil-metil-éter-csoport, továbbá a tetrahidrofuranil- vagy a tetrahidropiranilcsoport jön szóba. Az adott esetben helyettesített aralkilcsoportok például olyanok lehetnek, melyek aril-része például egy fenil-, bifenil-, antril- és/vagy piridilcsoport, míg az alkil-rész egy rövidszénláncú alkilcsoport, mint például tnetil- vagy izopropilcsoport. Ilyenek például a fenilgyűrűben rövídszénláncú alkilcsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzilcsoportok, mint például a 3,5-dimetoxi-benzil-, a 2,4,6-trimetoxi-benzil- vagy a 4-bróm-benzil-csoport, továbbá a 2-bifenilil-2-propil-csoport, a diaril- vagy triaril-metil-csoportok, mint például a difenilmetil-, a trifenil-metil vagy az a,a-difenil-4-piridilmetil-csoport. A szulfenilcsoportok például adott esetben nitrocsoporttal helyettesített fenil-szulfenilcsoportok lehetnek, ilyen például a 3-nitro-fenilszulfenil-csoport. Acilcsoportok alatt például olyanokat kell érteni, melyeket aromás karbonsavakból, vagy alkánkarbonsavakból, valamint szulfonsavakból lehet levezetni. Ilyen csoportok például az adott esetben helyettesitett benzoil-oxi-karbonilcsoport, a rövidszénláncú alkanoil-oxi-karbonilcsoportok, pl. a terc-butiril-oxi-karbonil-csoport, továbbá alkanoilcsoportok, így az acetilcsoport, vagy szulfonilcsoportok, mint például a p-toluolszulfonil-csoport. Az R4 amino-védőcsoport lehasítását önmagukban véve ismert módszerekkel valósítjuk meg. A lehasítást például reduktív úton, így például hidrogenolízissel, vagy pedig acidolízissel hajtjuk végre; az előbbit adott esetben nascens hidrogénnel, az utóbbit például valamilyen ásványi savval, így egy hidrogén-halogeniddel, mint például hidrogén-kloriddal vagy hidrogén-bromiddal, vagy egy adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkánkarbonsavval, mint például ecetsavval vagy trifluor-ecetsavval végezzük emellett szükséges esetben hűtést vagy melegítést alkalmazunk, így például körülbelül 0° és körülbelül 150 °C közötti hőmérséklet-tartományban és valamilyen inert oldószerben dolgozunk. Alkalmas inert oldószerek például az amidok, így a dimetil-formamid; a halogénezett szénhidrogének, mint például a kloroform vagy a tetraklór-metán; a rövidszénláncú alkanolok, mint például a metanol vagy az etanol; ketonok, így a di-(rövidszénláncú)-alkil-ketonok, mint például az aceton; továbbá éterek, mint például a tetrahidrofurán; vagy nitrilek, mint például az acetonitril. A benzilcsoportot képviselő R4 helyettesítő hidrogénatomra történő kicserélését különösen hidrogénnel, ecetsavas közegben és valamilyen hidrogénező katalizátor, mint például szénre lecsapott palládium jelenlétében, továbbá nátriummal cseppfolyós ammóniában, valamint hidrogén-bromiddal ecetsavban, vagy hidrogén-fluoriddal valósítjuk meg. R4 trifenil-metil-csoport esetén ezt a reakciót hidrogén-kloriddal acetonitrilben, vagy trifluorecetsavval ecetsavban, vagy ecetsavval; R4 tercbutil-csoport esetén pedig trifluor-ecetsavval végezzük. A (VI) általános képletű kiindulási anyagokat önmagában véve ismert eljárással lehet előállítani, így például a (VIII) vagy (V) általános képletű vegyületekből indulunk ki és az R4 csoportot például valamilyen szokásos aralkilezési vagy acilezési művelettel visszük be. A (VIII) általános képletnek megfelelő N-helyettesített vegyületeket ezt követően az alábbiakban leírt módon egy alkalmas dehidrogénezőszer segítségével, a VI általános képletű vegyületekké dehidrogénezzük. Az (V) általános képletű vegyületből kapott (VIc) általános képletű vegyületekben levő R3' helyettesítőt R3-má alakítjuk át, amit oxidativ úton végzünk, mimellett a hidroximetil-, illetve a rövidszénláncú alkoxi-metilhelyettesítő (R3') karboxilcsoporttá, illetve rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoporttá (R3) oxidálódik. Egy további reakciólépésben ehhez kívánt esetben ammonolízis vagy aminolízis csatlakozhat. Egy további eljárás szerint úgy juthatunk el az (I) általános képletű vegyületekhez, hogy valamely 5 10 15 20 25 30 25 40 ^5 £0 55 60 65 6
