188069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triszubsztituált imidazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

1

188 069

2

N-[4-metoxi-a-(p-metoxi-fenil)-fenacilj-malonsavmonoetilészter-amid olvadáspontja 96-97°.

Analóg módon állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

N-[4-metoxi-a-(p-metoxi-fenil)-fenacil]-dimetilmalonsav-monoetilészter-amid - 2-amino-4'-metoxi-2-(p-metoxi-fenil)-acetofenon-hidrokloridból és dimetil-malonsav-monoetil-észter-kloridból kiindulva;

N-[a-(3-piridil-karbonil)-benzil]-dimetil-malonsav-monoetil-észter-amid, olajos anyag - a-aminobenzil-(3-piridil)-ketonból és dimetil-malonsavmonoetil-észter-kloridból kiindulva.

Az a-amino-benzil-(3-piridil)-ketont az alábbiakban következő módszerrel lehet előállítani:

40 ml piridinben oldott 10,8 g benzil-(3-piridil)ketont és 8 g hidroxilamin-hidrokloridnak 15 ml piridinnel készített oldatát 6 órán át 100°-on keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízre öntjük és még 15 percig utánakeverjük. A kivált kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk és nagy vákuumban megszárítjuk. így a benzil-(3-piridil)-keton oximját állítjuk elő, melynek olvadáspontja 122-126°.

8,5 g benzil-(3-piridil)-keton-oximnak 20 ml piridinnel készült oldatához 5 perc alatt, - 10°-on, keverés közben hozzácsepegtetünk 7,7 g p-toluolszulfonil-kloridot 15 ml piridinben oldva. A reakcióelegyet 24 órán át hűtőszekrényben tartjuk, majd jeges vízre öntjük. Kevergetés és dörzsölés hatására a kivált olajos anyag kristályossá alakul át. A kristályokat leszívatjuk, vízzel mossuk és nagy vákuumban szárítjuk. Ily módon a benzil-(3- piridil)-keton-oxim p-toluolszulfonsav-észterét kapjuk, amit további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépésnél.

11,6 g nyers benzil-(3-piridil)-keton-oxim-p-toluolszulfonsav-észtert szuszpendálunk 90 ml abszolút etanolban. Ezután 0°-on keverés közben hozzácsepegtetjük 3,7 g kálium-terc-butilát 30 ml abszolút etanollal készített oldatát. A reakcióelegyet két órán át 0°-on keverjük. A szuszpenziót leszívatjuk és a szürletet - ami a kívánt a-amino-benzil-(3-piridil)-ketont tartalmazza - a következő reakciólépésben azonnal tovább reagáltatjuk.

7. Példa

1,7 g 2-[l-benzil-4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilésztert feloldunk 40 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 0,6 g palládium-szén katalizátort és az elegyet szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet 40°-on, 1466,5 Pa nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. így 2-[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 134-136°.

Analóg módon állíthatjuk elő a 2-[4(5)-fenil- 5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-2-metil-propionsav nátriumsóját, hidrát alakjában; olvadáspontja 273-276°. Ehhez kiindulási anyagként 2-[l-benzil- 4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-2-metilpropionsavat használunk.

A kiindulási anyagot a következő eljárással állíthatjuk elő:

3.5 g a-bróm-(3-piridil)-benzil-keton-hidrobromidot és 9,68 g 3-etoxi-pivalinsav-ammóniumsót 25 ml vízmentes dimetil-formamidban keverés és nitrogén bevezetése közben 6 órán át 100°-ra melegítünk. Ezután az elegyet lehűtjük, majd 60°-os fürdőn és 1466,5 Pa nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékhoz 140 ml etil-acetátot és 100 ml ' izet adunk. Az elegy pH-ját tömény vizes ammóniaoldattal 8-9 értékre beállítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk és két ízben, 30-30 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és

1 Torr nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot n0 g szilikagélen kromatografáljuk. Az 1.-4. frakciókat, melyeket frakcióként 250 ml kloroformmal eluálunk, elöntjük. A frakcióként 250 ml 99:2 arányú kloroform-metanol eleggyel eluált 5.-12. frakciókat egyesítjük és 1466,5 Pa nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon maradékul olajos anyag formájában 2-[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]- 2-metil-l-etoxi-propánt kapunk.

1.5 g 2-[4(5)-feniI-5(4)-(3-piridil)-imidazoI-2-il]- 2-metil-l-etoxi-propán 15 ml vízmentes dimetil‘ormamiddal készült oldatához 0°-on 0,25 g nátriim-hidridet (ásványolajos szuszpenzió) adunk. Az elegyet nitrogénáram bevezetése közben egy órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzácsepegtetünk 7,0 g vízmentes dimetil-formamidban oldott 0,65 ml benzil-bromidot. Az elegyet még 30 percig szobahőmérékleten keverjük, majd 100 ml eges vízre öntjük. A kivált olajat három ízben, alkalmanként 80 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat vízzel mossuk, magaézium-szulfát felett szárítjuk és szobahőmérsékleten, 1466,5 Pa nyomás alatt szárazra pároljuk. \ maradékot 40 g szilikagélen kromatografáljuk. \z 1.-5. frakciókat, melyeket frakciónként 100 ml Kloroformmal eluálunk, elöntjük. A frakciónként 100 ml 99:1 arányú kloroform-metanol eleggyel eluált 6.-10. frakciók tartalmazzák a 2-[l-benzil- 4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-2-metil-letoxi-propánt. Ezeket a frakciókat egyesítjük és

1466.5 Pa nyomás alatt szobahőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékot olajos anyag formájában kapjuk meg.

1,3 g 2-[l-benzil-4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-2-metil-l-etoxi-propán 30 ml aceton és 10 ml víz elegyével készített oldatához szobahőmérsékleten, erős keverés közben, részletekben káliumpermanganátot adagolunk mindaddig, amíg az elszíntelenedés többé már nem következik be. Az elegyet szobahőmérsékleten még 10 órán át keverjük, majd szűrjük. A szűrletet 50° hőmérsékleten

1466.5 Pa nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot 10 ml jeges vízzel kezeljük és a kivált olajos anyagot etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és szilikagél-rétegen keresztül szűrjük. A szűrletet szobahőmérsékelten, 1466,5 Pa nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük. A 2-[l-benzil-4(5)-fenil-5(4)-(3-piri-dil)-imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etiíésztert

13,33 Pa nyomáson és szobahőmérsékleten végzett szárítás után szilárd hab alakjában kapjuk meg.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13