188069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triszubsztituált imidazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 88 069 2 3,32 g 2-[4{5)-fenil-5(4)-(3-píridil)-imidazol-2-il]- 2-metil-propionsav-etilészter 20 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 40 ml 0,5 n nátriumhidroxid-oldatot. Az így kapott oldatot szobahőmérékleten 4 órán át keverjük, majd csökkentett nyomás alatt 40° hőmérsékleten bepároljuk. A maradékhoz 50 ml metilén-dikloridot adunk és a sárgás színű kristályokat kiszűrjük. A 2-[4(5)-fenil- 5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-propionsav nátriumsója (hidrát alakjában) 273-276°-on olvad. Analóg módon lehet előállítani a 2-[4,5-bisz(pmetoxi-fenil)-imidazol-2-il]-ecetsav nátriumsójának monohidrátját, olvadáspontja 187-190° - 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-imidazol-2-il]-ecetsavetilészterből kiindulva. 8. Példa 9. Példa 0,9 g 2-[4(5)-fenil-5(4)-(l-oxido-3-piridil)-imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilésztert feloldunk 10 ml metanolban, majd az oldatot keverés közben 3,0 ml n nátrium-hidroxíd-oldattal elegyítjük. Az oldatot 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a metanolt 40°-on és 1466,5 Pa nyomáson eltávolítjuk. A maradékhoz 20 ml vizet adunk és a kapott sárga oldatot 20 ml kloroformmal extraháljuk. Ezután a vizes fázist elválasztjuk és 0°-on 2 n sósavval megsavanyítjuk. A tiszta oldatot ismételten 10 ml kloroformmal extraháljuk. A vizes fázist ezután 40°-on és 1466,5 Pa nyomáson szárazra pároljuk. Fehér, krsitályos maradékot kapunk, melyet 20 órán át szobahőmérsékleten 13,33 Pa nyomáson szárítunk. A kapott 2-[4(5)-fenil-5(4)-(l-oxido-3- piridil)-imidazol-2-il]-2-metií-propionsav olvadáspontja 178-180°. 10. Példa 5,9 g 2-[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]- 2-metil-propionsav-etilészter 120 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 0-5°-ra lehűtjük és 3,5 g m-klór-perbenzoesavat adunk hozzá. Az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott sárga oldatot ezután két ízben, alkalmanként 20 ml 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd 30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 40°-on, csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot kevés metanolban oldjuk. Viz hozzáadására kikristályosodik a 2-[4(5)-fenil-5-(4)-(l-oxido-3- piridil)-imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilészter-monohidrát. Olvadáspontja: 82-85°. Analóg módon állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-[4(5)-(2-tienil)-5(4)-(l-oxido-3-piridil)-imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilészter, olvadáspontja 78-80°, 2-[4(5)-fenil-5(4)-(l-oxido-3-piridil)-imidazol-2- il]-2-metil-propionsav-metilészter-monohidrát, olvadáspontja 96-98° (metanol-víz elegyből); 2-[4(5)-fenil-5(4)-(l-oxido-4-piridil)-imidazol-2- il]-2-metil-propionsav-etilészter, olvadáspontja 164-166° (etil-acetátból) - 2-{4(5)-fenil-5(4)-(4-piridil)-imidazoJ-2-il]-2-metil-propionsav-etilészterből kiindulva; 2-[4(5)-fenil-5(4)-(l-oxido-3-piridil)-imidazol-2- il]-propionsav-etilészter-hemihidrát, olajos anyag - 2[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-propionsav-etilészterből kiindulva; l-[4(5)-fenil-5(4)-(l-oxido-3-piridil)-imidazol-2- il]-l-karbetoxi-ciklopentán, olajos anyag, - 1 -[4(5)fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-iI]-I-karbetoxiciklopentánból kiindulva; 2-[4(5)-(p-klór-fenil)-5(4)-( 1 -oxido-3-piridil)imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilészter, olvadáspontja 137-140° (metilén-diklorid - petroléter elegyből), - 2-[4(5)-(p-klór-fenil)-5(4)-(3-piridil)imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilészterbői kiindulva. 11. példa 1,3 g 2-[4(5)-(p-metoxi-fenil)-5(4)-(3-piridil)imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilészter 50 ml metilén-dikloriddal készült oldatához keverés közben, nitrogénatmoszféra alatt - 70° hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 20 ml metilén-dikloridban oldott 4,7 g bór-tribromidot - a hozzácsepegtetést 3 perc alatt hajtjuk végre. Az elegyet 30 percig - 70° - on keverjük, majd a hütőfürdőt eltávolítjuk és az anyagot addig keverjük, amíg a belső hőmérséklet a 25°-ot eléri. Ekkor a fehér színű szuszpenziót 50 ml jeges vízre öntjük és keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, 20-20 ml metilén-dikloriddal kétszer extraháljuk és a pH-ját 2 n nátrium-karbonátoldattal 8-ra beállítjuk. A kivált kristályokat 30-30 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetát - éter elegyből kristályosítjuk. A kapott 2-[4(5)-p-hidroxi-fenil)-5(4)-(3- piridil)-imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilészter olvadáspontja 186-187°. 12. Példa Sósavgázzal telített vízmentes metanolból 100 ml-t és 5,0 g 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-imidazol-2- il]-propionsavat elegyítünk. A reakcióelegyet 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékhoz 10 ml vizet adunk és tömény vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk. Az anyagot két ízben, alkalmanként 40 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 5°-on 20 ml 2 n kálium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A 2-[4,5-bisz(pmetoxi-fenil)-imidazo!-2-il]-propionsav-metilészert éter-petroléter elegyből kristályosítjuk. 5 10 15 ?0 25 33 36 40 45 50 55 60 65 14
