188069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triszubsztituált imidazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 069 2 115-117°, - l-fenil-2-(3-piridil)-glioxálból és 1-etoxi-karbonil-l-(4,4,6-trimetil-2,3,5,6-tetrahidro-l,3- Oxazin-2-il)-ciklopentánból (forrpont 70-71°, 2,6 Pa nyomáson) kiindulva; 2-[4(5)-(p-metoxi-fenil)-5(4)-(3-piridil)-imidazoí- 2-il]-2-metil-propionsav-etilészter, olvadáspontj i 125-128° (éterből), - l-(p-metoxi-fenil)-2-(3-pir - dil)-glioxálból és 2-(2,2-dimetil-etoxi-karbonimetil)-4,4,6-trimetil-2,3,5,6-tetrahidro-l,3-oxazin ból kiindulva; 2-[4(5)-(m-metoxi-fenil)-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilészter, olvadáf - pontja 135-137°, (etil-acetát - éter elegyből), -l-(n - metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-glioxálból és 2-(2,2-d'metil-etoxi-karbonil-metil)-4,4,6-trimetil-2,3,5,6- tetrahidro-1,3-oxazinból kiindulva; 2-[4(5)-(3,4-dimetoxi-fenil)-5(4)-(3-piridil)imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilészter, ol va - dáspontja 144-146° (etil-acetát - éter elegyből), -l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-(3-piridil)-glioxálból és 2- (2,2-dimetil-etoxi-karbonil-metil)-4,4,6-trimetil-2 3,5,6-tetrahidro-l,3-oxazinból kiindulva; 2-[4(5)-(p-klór-fenil)-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2 il]-2-metil-propionsav-etilészter, olvadáspontja 161-163° (metilén-diklorid - n-hexán elegyből) -l-(p-klór-fenil)-2-(3-piridil)-glioxálból és 2-(2,2-dimetil-etoxi-karbonil-metil)-4,4,6-trimetil-2,3,5,6- tetrahidro-1,3-oxazinból kiindulva; 2-[4(5)-fenil-5(4)-(4-piridil)-imidazol-2-il]-2- metil-propionsav-etilészter, olvadáspontja 210-212° (etil-acetát - éter elegyből), - l-fenil-2-(4- piridil)-glioxálból és 2-(2,2-dimetil-etoxi-karbonilmetil)-4,4,6-trimetil-2,3,5,6-tetrahidro-l,3-oxazin ból kiindulva. 5. Példa 7,14 g a-bróm-benzil-(3-piridil)-keton-hidrobromidot és 19,56 g metil-malonsav-monoetilészterammóniumsót 30 ml vízmentes dimetil-formamidban keverés és nitrogén bevezetése közben 5 órán át 100°-ra melegítünk. A reakcióelegyet lehűtjük és 1466,5 Pa nyomás alatt 70°-os fürdőn szárazra pároljuk. A maradékhoz 300 ml etil-acetátot és 200 ml vizet adunk és az elegy pH-ját tömény vizes ammóniaoldattal 8-9 értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk, 50-50 ml vízzel kétszer mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 1466,5 Pa nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk. Az 1.-8. frakciókat, melyeket frakciónként 600 ml kloroformmal eluálunk, elöntjük. A 99:1 arányú kloroform-metanol elegygyei eluált 9.-16. frakciókat egyesítjük és 1466,5 Pa nyomáson szárazra pároljuk. Maradékul 2-[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imid’azol-2-il]-propionsavetilésztert kapunk, sárga színű olajos anyag forrná - jában. A következő vegyületeket analóg módon lehet előállítani : 2-[4(5)-fenil-5(4)-( 1 -oxido-3-piridil) -imidazol-2-il]-2-metií-vajsav-etilészter - a-bróm - (l-oxido-3-piridil)-benzil-ketonból és a 2-etil-2- metíl-malonsav-monoetilészter ammóniumsójábó I kiindulva; 2-[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-ilj-2- metil-propionsav-etilészter, olvadáspontja 134-136° (éterből) - a-bróm-(3-piridil)-benzilketonból és a dimetil-malonsav monoetil-észterammóniumsójából kiindulva. A kiindulási anyagot az alábbi módszerrel állítjuk elő: 42,5 g benzil-(3-piridil)-keton 400 ml etiléndikloriddal készült oldatát 50°-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 36,2 g brómot 30 ml etilén-dikloridban oldva. A kapott szuszpenziót 15 órán át 50°-on keverjük, majd lehűtjük és szűrjük. A kiszűrt kristályokat három ízben, alkalmanként 30 ml etilén-dikloriddal mossuk és 13,33 Pa nyomás alatt 50°-on szárítjuk. Az a-bróm-benzil-(3-piridil)-keton-hidrobromid olvadáspontja 218-219,5°. 6. Példa 46,0 g N-[4-metoxi-a-(p-metoxi-fenil)-fenacil]malonsav-monoetilészter-amidot 400 ml ecetsavban 70,1 g ammónium-acetáttal két órán át visszafolyatás közben forralunk. Az oldatot ezután 800 ml tömény ammóniaoldat és 900 g jég keverékére öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 40°-on, csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékot 500 ml 9:1 arányú éter - etil-acetát elegyben oldjuk. Az oldatot szilikagél-rétegen keresztül szűrjük. A szűrletet 40°-on és csökkentett nyomáson bepároljuk, majd a maradékot etilacetát - éter elegyből kristályosítjuk. A kapott 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-imidazol-2-il]-ecetsavetilészter 131-132°-on olvad. Analóg módon lehet előállítani az alábbi vegyületeket: 2-[4,5-bisz(p-metoxi-fenil)-imidazol-2-il]-2- metil-propionsav-etilészter, Op.: 128-129° N-[4-metoxi-a-(p-metoxi-fenil)-fenacil]-dimetil-malonsav-monoetilészter-amidból kiindulva; 2-[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-2- metil-propionsav-etilészter, olvadáspontja 134-136° (éterből) - N-[a-(3-piridil-karbonil)benzilj-dimetil-malonsav-monoetil-észter-amidból kiindulva. A kiindulási anyagot a következő módszerrel állítjuk elő: 17,8 g 2-amino-4'-metoxi-2-(p-metoxi-fenil)acetofenon-hidrokloridot 150 ml vízmentes benzolban szuszpendálunk, majd a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 18 ml trietil-amint. Ezután jeges hűtés közben 15 perc leforgása alatt hozzácsepegtetünk 9,6 g malonsav-monoetilészter-kloridot, olyan ütemben, hogy a belső hőmérséklet a 20°-ot ne haladja meg. További 10 perc múlva a reakcióelegyhez még 9 ml trietil-amint adunk. A szuszpenziót ezután 16 órán át 20-25°-on keverjük, ezt követően vízzel elegyítjük és etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist elválasztjuk, előbb 2 n nátriumkarbonát-oldattal, majd telített nátrium-kloridoldattal, végül többször vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 40°-on, csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát - éter elegyből kristályosítjuk. A kapott 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
