188069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triszubsztituált imidazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 069 2 emulgeálást követően az alapanyag egy részével összekeverjük és ezután adjuk hozzá a készítményhez szükséges további anyagokhoz. A következő Példákban a fentiekben ismertetett eljárást közelebbről bemutatjuk. Ezek a Példák azonban a találmány terjedelmét semmilyen vonatkozásban sem korlátozzák. Valamennyi hőmérsékleti adat Celsius-fokokban van megadva. 1. Példa (C képlet) 13,9 g l-fenil-2-(3-piridil)-glioxál, 9,5 g a-formil-а, a-dimetil-ecetsav-etilészter [A. J. Meyers és szerzőtársai: J. Org. Chem. 38 (1) 41 (1973)], 35,6 g ammónium-acetát és 100 ml jégecet elegyét egy órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd erős keverés közben 200 g jég és 145 ml tömény vizes ammóniaoldat keverékébe öntjük. A kristálykását két ízben, alkalmanként 150 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és 1466,5 Pa nyomás alatt 40°-on szárazra pároljuk. A maradékot éterből átkristályositjuk. Ily módon fehér kristályok formájában 2-[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 134-136°. Analóg módon állíthatók elő az alábbi vegyületek: 2-[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-2-allil-ecetsav-etilészter, Op.: 106-108°,— l-fenil-2- (3-piridil)-glioxálból és a-formil-a-allil-ecetsavetilészterből kiindulva; 1 -[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-1 -karbetoxi-ciklopentán, olvadáspontja 115-117°,— 1-fenil-2-(3-piridil)-glioxálból és 1-formil-l-etoxikarbonil-ciklopentánból kiindulva; 2-[4(5)-(pmetoxi-fenil)-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-2-metilpropionsav-etilészter, olvadáspontja 126-128°,— 1 -(p-metoxi-fenil)-2-(3-piridil)-glioxálból és a-formil-a,a-dimetil-ecetsav-etilészterből kiindulva. 2. Példa 5 g 2-[4-fenil-5-(3-piridil)-3-oxido-imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilészter 50 ml metilén-dikloriddal készült oldatához hozzáadunk 0,5 g palládium/szén katalizátort, majd az elegybe keverés közben hidrogént vezetünk. A reakcióelegyet szűrjük, majd 1466,5 Pa nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etil-acetáttal extraháljuk és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Nátrium-szulfát felett végzett szárítás és csökkentett nyomáson végzett bepárlás után a kapott maradékot éterből kristályosítjuk. Ily módon 2-[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja 134-136°. A kiindulási anyagot a következőképpen lehet előállítani: 6,0 g a-hidroxi-imino-benzil-(3-piridil)-keton, б, 5 g 2-(2,2-dimetil-karbetoxi-metil)-4,4,6-trimetil-2,3,5,6-tetrahidro-l,3-oxazin, 5,3 g ammóniumacetát és 26,5 ml jégecet elegyét 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet lehűtjük, majd 50 ml tömény vizes ammóniaoldat és 100 g jég keverékére öntjük. A kapott szuszpenziót szűrjük. A kristályokat 100 ml etil-acetátban oldjuk és a szerves fázist kétszer 20 ml vízzel extraháljuk, majd riagnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett ryomáson szárazra pároljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A 2-[4-fenil-5-(3-piridil)-3- 3xido-imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilészter 200-204°-on olvad. 3. Példa 7,0 g l-fenil-2-(l-oxido-3-piridil)-glioxál, 4,5 g c-formil-a,a-dimetil-ecetsav-etilészter, 17,8 g amnónium-acetát és 50 ml jégecet elegyét egy órán át \ isszafolyatás közben forraljuk, majd keverés közben 100 g jég és 70 ml tömény vizes ammóniaoldat keverékére öntjük. A kivált olajos anyagot két ízben, alkalmanként 70 ml etil-acetáttal extraháljuk, c szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és 1466,5 Pa nyomáson, 40°-on szárazra pároljuk. A maradékot metanol\íz elégből átkristályosítjuk. A 2-[4(5)-fenil-5(4)- 1 -oxido-3-piridil)-imidazol-2-il]-2-metil-propionsav-etilészter-monohidrát 82-85°-on olvad. 4. Példa 38,9 g l-fenil-2-(3-piridil)-glioxál, 44,6 g 2-(2,2- dimetil-etoxi-karbonil-metil)-4,4,6-trimetil-2,3,5,6- tetrahidro-l,3-oxazin, (forrpont 56° 1,3 Pa nyomáson) 99,1 g ammónium-acetát és 275 ml jégecet elegyét három órán át visszafolyatás és nitrogén bevezetés közben forraljuk, majd az elegyet lehűtj ik és keverés közben 900 g jégből és 550 ml tömény ■vizes ammóniaoldatból álló keverékre öntjük. A szuszpenziót két ízben, alkalmanként 700 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist 500 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és ^0°-on, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. A 2-[4(5)-feűl-(5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-2-metil-propion: av-etilészter 135-136°-on olvad. Analógé módon állíthatók elő a következő vegyületek: 2-[4(5)-(2-tienil)-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-2- metil-propionsav-etilészter, olvadáspontja 34 135°, 2-[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-propionsav-etilészter-hemihidrát, olajos anyag - 1-fenil-2-(3-piridil)-glioxálból és 2-(2-metil-etoxi-karbonilmetil)-4,4,6-trimetil-2,3,5,6-tetrahidro-1,3-oxazinból (forrpont 62°, 1,3 Pa nyomáson) kiindulva; 2-[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-ecetsav-etilészter, sárga színű olajos anyag - l-fenil-2- (3-piridil)-glioxálból és 2-(etoxi-karbonil-metil)-4,4,6-trimetil-2,3,5,6-tetrahidro-1,3-oxazinból (forrpont 52°, 2,6 Pa nyomáson) kiindulva; 2-[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-ímidazol-2-il]-2-allilecetsav-etilészter, olvadáspontja 106-108° (etilacetát - éter elegyből) - l-fenil-2-(3-piridil)-glioxálból és 2-(2-allil-etoxi-karbonil-metil)-4,4,6-trimetil-3,3,5,6-tetrahidro-l,3-oxazinból (olaj) kiindulva; 1 -[4(5)-fenil-5(4)-(3-piridil)-imidazol-2-il]-1 - ctoxi-karbonil-ciklopentán, olvadáspontja 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
