188066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroidok előállítására
1 188 066 2 dm szerinti vegyületet kaptuk. A reakdóelegyből csökkentett nyomáson a toluolt eltávolítjuk. Ezután a reakcióelegyhez 30 ml metanolt és 1 ml trietilamint adunk, az elegyet 48 ml-re bepároljuk, majd egy éjszakán át - 5 'C és 0 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. ATeakcióelegyet szűrjük, a kapott kristályokat hideg metanollal mossuk, szárítás után a cím szerinti vegyületet kapjuk. Op.: 184,5-186,5 °C, NMR (CDCI3): 0,83, 1,34, 4,00, 4,41, 5,54, 5,73, és 7,2 S. 5. példa 21 -bróm-17y.-hidroxi-pregna-4,9 ( II )-dién-3,20- dion, (XI) általános képletü vegyidet 1,25 bróm 13 ml metilén-kloriddal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 5,0 g 17a-hidroxi-20- fenoxi-pregna-4,9(11), 20-trién-3-on, 12,5 metanol, 50 ml metilén-klorid 2,0 ml víz és 3,8 ml trietil-amin elegyéhez 0 °C-on. A reakcióelegyet 0 °C-on tartjuk, a reakciót vékonyrétegkromatográfiásan követjük. A reakció lejátszódása után az elegyhez 25 ml vizet adunk és a fázisokat szétválasztjuk. A szerves fázist 12 ml vízzel mossuk. A szerves fázishoz 25 ml metanol és 1,75 ml kénsav 5,0 ml vízzel készült elegyét adjuk, amelynek hatására hidrolízis játszódik le. A reakcióelegyet kb. 18 órán át 20- 25 °C-on kevertetjük, majd nitrogénáramban csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután az elegyhez 75 ml metilénkloridot és 25 ml metanolt adunk. Az elegyel 10 ml vízzel kirázzuk és a vizes fázist 5 ml metilén-kloriddal visszarázzuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, ehhez 9,4 ml 2n nátriumhidroxidot és 31 ml vizet adunk. A fázisokat különválasztjuk, a vizes fázist visszarázzuk 7,5 ml metilénkloriddal. Ezután a szerves fázist szárítjuk és betöményítjük és így a cím szerinti vegyületet kapjuk. (Hozam: 90°ü) NMR: (CDC13): 0,62, 1,37, 4,35, 5,57, és 5,75, op.: 200-210 °C. 6. példa 21- hrém-l lfl,l7x-dihidroxi-pregna-4-én-3,20-dion, (XI) általános képletü vegyület 1 g 1 lß,!7a-dihidroxi-20-fenoxi-pregna-4,20- dion-3-ont (előállítása a 2030/81 alapszámú, 187 041 ljsz. magyar szabadalmi leírásban leírva) 2 ml metanol és víz 9:1 arányú elegyében 10 °C hőmérsékleten szuszpendálunk, majd 1,5 ml, trietilaminnak 4 mólos metanolos oldatát adjuk a szuszpenzióhoz. Metanolos brómoldatot (0,52 mól) csepegtetünk az elegyhez, majd vékonyrétegkromatográfiás eljárással ellenőrizzük a kiinduláshoz használt enol-származék eltűnését. A reakció befejeződése után (mintegy 5 ml brómoldat elfogyasztása után) 10 ml vizet és 20 ml metil-bromidot adunk az elegyhez, majd a reakcióelegyet 25 °C-ra felmelegítjük. A rétegeket elkülönítjük, a vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 1%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal háromszor mossuk. 0,35 ml kénsav és 1,7 ml víz elegyél. valamint metanolt adunk a szerves fázishoz; a reakció előrehaladását vékonyrétegkromatográfiás úton ellenőrizzük. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 30%-os kálium-hidroxiddal 7-es pH -ra beállítva semlegesítjük, majd a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon vizes szuszpenziót kapunk. A szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és toluolban szuszpendáljuk. A toluolos szuszpenziót csökkentett nyomáson azeotrópos desztillációnak vetjük alá; a kapott szilárd anyagot elkülönítjük; így sürü szuszpenziói kapunk; ehhez 9 ml/g meleg heptánt adunk. A szuszpenziót ezt követően 20 °C-ra lehűtjük, majd szűrjük. A szilárd anyagot csökkentett nyomáson 50 °C alatti hőmérsékleten szárítjuk, a nyers bromidot (hozam; 87"„) további tisztítás nélkül használhatjuk fel a 7. példa szerinti vegyület előállításához.. NMR (CDCI3 + DjOD); 0,91, 1,46.4,28, 4,40 és 5,625 7. példa 11 ß,17(x,21 -trihidroxi-pregna-4-én-3,20-dion-21 - acélát, ( XII) általános képletü vegyület 21 -bróm-11 ß, 17a-dihidroxi-pregn-4-én-3,20- dionnak 10 ml dimetil-formamiddal készült oldatát, 0,07 ml ecetsavval és 0,033 g kálium-acetáttal elegyítjük. Az oldatot 5 °C hőmérsékleten 3 óra hosszat kevertetjük, majd 30 ml vizet adunk hozzá. A keletkező szilárd anyagot elkülönítjük, majd csökkentett nyomáson 70 °C hőmérsékleten szárítjuk. 0,75 g cím szerinti vegyületet kapunk. Hozam: 90',,. R, = 0,33(10"„ aceton-90°o metilén-klorid. szí likagélen) Az NMR és a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok eredménye igazolja, hogy a cím szerinti vegyületet kaptuk. 8. példa 2 l-brém-l lß,17ct-dihidroxi-pregna~ 1,4-dién-3.20- dion, ( XI) általános képletü vegyület 4,4 g 11 ß, 17a-dihidroxi-20-fenoxi-pregna-1,4,20- tnén-3-ont [(IX) általános képletü vegyület, előállítása az idézett magyar szabadalmi leírásban van leírva] 40 ml metilén-kloriddal szuszpendálunk. A metilén-klorid 3,3 ml trietil-amint tartalmaz. 2,5 m! metanolt és 1,6 ml vizet adunk a szuszpenzióhoz, majd az elegyet 3 °C-ra lehűtjük. 1,1 ml (2(),X mmól) brómnak 10,4 ml metilén-kloriddal készült oldatát mintegy 35 perc alatt adagoljuk a fenti elegyhez; a kiinduláshoz használt vegyület eltűnéséi vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. Az efcgyet választó-tölcsérbe visszük, majd vizet adunk hozzá. Aza elegyet ezután etil-acetáttal alaposan több ízben extraháljuk; az etil-acetát extraklumot 50 ml-re betöményítjük 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomás alatt. Ezután 30 ml metanolt és 1.5 ml koncentrált kénsav és 4 ml viz elegyét adjuk a maradékhoz. Az elegyet 40 °C hőmérsékleten 1 óra hosszal kevertetjük; 32 ml vizel adunk az elegyhez. majd a szerves oldószerl csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az elegyet leszűrjük, a szilárd an\a-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
