188066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroidok előállítására
1 188 066 2 umklorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szüljük, és vákuumban gőzfürdőről szárazra pároljuk, 3. lépés: Etiszteron előállítása A 2. lépés szerint kapott nyers, szilárd anyaghoz 90Q ml metanolt adunk, és az elegyet nitrogénatmoszférában 35-40 °C-on keverjük. A reakcióelegyhez 12,6 g piridin és 244 ml víz elegyét adjuk, majd 40-45 °C-on 3,5 órán át keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok szerint ekkor a reakció véget ér. A reakcióelegyet jégfürdőn 0-5 °C- re hütjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, 3 x 150 ml ionmentes vízzel mossuk, és vákuumban 50 60 °C-on szárítjuk. 189 g etiszteront kapunk. B példa Benzolszulfénsavklorid előállítása 120 ml széntetrakloridba 10-15 percig nitrogéngázt vezetünk, a kapott oxigénmentesített oldószerhez 0,6 ml piridint adunk, és az elegyet 60 °C-ra melegítjük. Az oldatba 32,16 g (30,0 ml) tiofenolt csepegtetünk, majd a reakcióelegybe 60 °C-on '53,18 g (31,9 ml) szulfurilkloridot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig 60 °C-on keverjük. A szulfurilklorid beadagolása alatt a reakcióelegy színes sárgából narancsvörösbe, majd mélyvörösbe megy át. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson betöményítjük. A vörös, olajos maradékot szűrjük. majd vákuumbn desztilláljuk. 33,77 g (0,2335 mól) benzolszulfénsavkloridot kapunk, fp.: 38 °C/ 0,8 ílgrnm. 1. példa 21 l'enilsztdfinil-pregna-4,17(20) ,20-trién-3-on előállítása ^17. általános képle tű vegyidet ) 70,0 g sz A példa szerint előállított etiszteron 2100 ml melilénkloriddal és 90,0 ml trietilaminnel kés/itett s/uszpenzióját keverés közben, nitrogénatmoszférában - 70 °C-ra hütjük, és a szuszpenzióba 105 perc alatt 36,0 g, a B példa szerint előállított, frissen desztillált fenilszulfenilklorid 83 ml metilénklóriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet keverés közben körülbelül 2 óra alatt 30 “C-ra hagyjuk melegedni, majd 45 percig - 30 °(7-on keverjük. Ekkor az elegyhez 20 ml metanolt, majd 2-3 perc elteltével 5 ml ciklohexént adunk. A reakcióelegyet 200 ml ionmentes vízzel hígítjuk, majd 5 °C-ra hagyjuk melegedni. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, 400 ml In vizes sósavoldattal, 100 ml 2,5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és 200 ml ionmentes vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A vizmentesített metilénkloridos oldatot vízfürdőn, atmoszferikus nyomáson körülbelül 125 ml végtérfogatra bepároljuk. A maradékhoz 200 ml acetonl adunk, és az oldatot kis térfogatra bepároljuk. A maradékhoz ismét 200 ml acetont adunk, és az oldatot körülbelül 200 ml végtérfogatra bepároljuk. A kapott szuszpenziót 0 °C körülire hütjük. A szilárd anyagot leszűrjük, 40:60 térfogatarányú aceton : Skellysolve B eleggyel (0 °C-os oldószerelegy), majd 50 ml Skellysolve B-vel mossuk, végül vákuumban szárítjuk. 78,29 g 21-fenilszulfinilpregna-4,17(20),20-trién-3-ont kapunk, op.: 169-171,5 °C, [aju = +214,2° (kloroformban). Ultraibolya spektrum csúcsértéke: X^*H = 233 mp (e = 31 843). Az anyalúgból második generációként 6,0 g kristályos terméket különíthetünk el. 2. példa 21-Fenilszulfinil-pregna-4,9/11 ) ,17(20) ,20-tetraén-J tm előállítása ( VI. általános képlelű vegyidet) 600 ml metilénklorid és 25 ml trictilamin elegyéhez 20,0 g A'"'''-etiszteront (a 3 411 559 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon előállított termék) adunk, és az. elegyet -70 °C-ra hütjük. A reakcióelegybe nitrogénatmoszférában 10,2 g, a B példa szerint előállított, frissen desztillált fenilszulfenilklorid 25 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük, majd az elegyet 1,0 óra alatt körülbelül -25 °C-ra hagyjuk melegedni. Ekkor a reakcióelegyhez egymás után 5 ml metanolt, 1 ml ciklohexént és 56 ml ionmentes vizet adunk, és az elegyet körülbelül 4 °C-ra hagyjuk melegedni. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, 100 ml In vizes sósav-oldattal, 2,5"„-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatlal, majd ionmentes vízzel mossuk, szárítjuk, végül bepároljuk. A kapott szilárd anyagot acetonból kristályosítjuk. 165 167 °C-on olvadó 21-fenilszulfinil-pregna- 4,9(11), 17(20),20-letraén-3-onl kapunk. NMR- spektrum sávjai (CDCI,):0,89, 1,33, 5,53, 5,75, 6,17 és 7,58 ppm. Az anyalúgból további mennyiségű terméket különíthetünk el. 3. példa 20 fenoxi 21 -Jenilszidfinil pregna 4,9( 11 /, 17 {20 j-triên-3-on ( VII. általános képletű vegyidet i 0,150 g nátriumhidroxidot, 3,71 g fenolt és 67.5 ml toluolt elegyítünk és csökkentett nyomáson melegítünk. 1 órán keresztül azeotrop desztillációval eltávolítjuk a vizet. A reakcióelegyhez. 15,0 g 21-fenilsz.ulfinil-pregna-4,9( 11 ), 17(20), 20-tetraén-3-or.t adunk, toluollal bemossuk. A reakcióelegyet kb. 60-65 °C-ra melegítjük 6,5 óra alatt, amikor majd vékonyrétegkromatográfiás és NMR vizsgálattal ellenőrizzük, hogy a cim szerinti vegyidet keletkezett. 4. példa 17ot-liidroxi-20-fenoxi-pregna-4,9( 11 ) ,20-trién-3-on {IX. általános képletű vegyidet) 2,50 ml trietilamint, 21,75 ml metanolt és 5,93 ml irimetil-foszfitol adunk az előző példa szerint előállított 20-fenoxi-21-fenilszulfinil-pregna-4,9( 11 ), 17(20)-trién-3-onhoz és a reakcióelegyet kb. 60-65 °C-on tartjuk 7,5 órán át, amikor a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat azt mutatja, hogy a 5 10 17 20 25 30 35 40 45 50 55 60 £5 6
