188066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroidok előállítására
1 188 066 2 nyék között hajtható végre. Különösen érvényes ez a megállapítás a szteroid-váz 11-es és 17-es helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensekre, ebben az esetben ugyanis a 18-as és 19-es helyzetű metilcsoportok igen erős sztérikus gátlást fejtenek ki. Ismert például,' hogy a transz-dihidro-androszteron a 3-as helyzetben szobahőmérsékleten is jó hozammal acetilezhető, míg e vegyület 17-es helyzetű szekunder hidroxil-csoportjának acitelezésére 20 órán át 115 °C-on végzett reakcióra van szükség (lásd Helv. 20. 1280 /1937/). Az etiszteron és a A^’-etiszteron 17s-helyzetű hidroxil-csoportja a transz-dihidro-androszteron megfelelő hidroxilcsoportjánál lényegesen nagyobb mértékben gátolt, a vegyületek ugyanis tercier alkohol-csoportot tartalmaznak. Rendkívül meglepő tehát az a tapasztalatunk, hogy az etiszteron és a A901’-etiszteron 17ßhelyzetü, sztérikusan igen erősen gátolt hidroxilcsoportja még a nagy térigényű fenilszulfenilkloriddal is könnyen reakcióba lép. Ismert, hogy számos egyéb, sztérikusan nem gátolt alifás vegyületekkel egyszerűen végrehajtható reakció a szteroidok sztérikusan gátolt 17-es helyzetében egyáltalán nem megy végbe, így például a 17-oxo-szteroidok sztérikus gátlás miatt sem a (C6H5)3P=CHCOOC2Hs képletü Witting-reagenssel, sem a (C2H50)2- POCH2COOC2H5 képletű Horner-reagenssel nem reagálnak (lásd Tetrahedron Letters 959 (1963) és J. Org. Chem. 30, 505 /1964/). Rendkívül meglepő tehát az a tény, hogy a Horner és Binder által egyszerű, szubsztituálatlan alifás és monociklusos propargilalkoholok átalakítására ismertetett reakciók szteroidokon is végrehajthatók. Az etiszteron- és A9<")-etiszteron-molekulához kapcsolódó szubsztituensekre tekintettel rendkívül meglepő az a tény is, hogy a reakció igen szelektíven zajlik le. A Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált propargil-alkoholok a hármas kötésen kívül egyéb reakcióképes csoportot nem tartalmaztak. Figyelembe véve azt a tényt, hogy a fenil-szulfenilklorid olefinekkel reakcióba lép (lásd J. C. S. Chem. Comm. 21 /1974/), egyáltalán nem volt előre látható, hogy a reakció során az etiszteron 4-es helyzetű kettőskötése, illetve a Aw>etiszteron 4-es és 9(1 l)-es helyzetű kettőskötése nem szenved változást. Horner és Binder szimmetrikus propargilalkohol-vegyületek reakcióit ismertette, ezzel szemben a (IV) általános képletű propalgilalkohol-származékok aszimmetrikus vegyületek. Ennek figyelembevételével szakember számára nem volt előre látható, hogy a reakció során a 17ß-helyzetü hidroxilcsoport konfigurációja megváltozik, és a kortikoszteroid-szerkezetre jellemző 17a-helyzetű hidroxilcsoport alakul ki. Rendkívül meglepő az a tény is, hogy a (IV) általános képletű vegyületekből igen nagy hozammal állíthatók elő a megfelelő 17a-hidroxi-származékok. A találmány szerinti eljárás során a I7a-helyzetben hidroxilcsoportot, továbbá a 20-as és 21-es helyzetben oxigéntartalmú csoportot hordozó szteroid-vegyületeket állítunk elő, azaz a kortikoszteroidokra jellemző oldalláncot alakítjuk ki. A kortikoszteroidokra jellemző oldallánc kialakítását Horner és Binder egyáltalán nem ismertette, és hasonlójellegű oldalláncot nem-szteroid-jellegü vegyületeken sem alakítottak ki. A kortikoszteroidoldallánc találmányunk szerinti kialakítása tehát új művelet, és a szakirodalom ismeretében rendkívül meglepő az a tény, hogy ilyen típusú oldallánc szteroid-vegyületeken is kialakítható. A találmány szerinti eljárás széles körben módosítható. A találmány szerinti eljárás kulcslépése a kortikoszteroidokra jellemző oldallánc kialakítása. Ilyen típusú oldalláncot a találmány szerinti eljárással szubsztituálatlan szteroidokon is kialakíthatunk, és a kapott kortikoszteroid-vegyületekbe utólag is beépíthetjük a kívánt szubsztituenseket. A találmány szerinti eljárás tehát széles körben alkalmazható, egyszerű, rugalmas és gazdaságos módszert biztosít kortikoszteroidok előállítására. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. A példákban az „androszténdion” megjelölésen androszt-4-én-3,17-diont értünk. Az NMR-spektrumokat Varian A-60 spektrofotométeren tetrametils/.ilán belső standard felhasználásával regisztráltuk. A sávok adatait a 5-skála szerint adtuk meg. Az olvadáspont-értékeket Thomas Hoover típusú berendezésen mértük. Az ultraibolya spektrumokat Beckman DV Model 2400 spektrofométeren regisztráltuk, míg az optikai forgatóképesség-értékeket Perkin-Elmer típusú polariméteren határoztuk meg. A példa 17a-Etinil~tesztoszteron (etiszteron) előállítása 1. lépés: Androszténdion-3-etil-enoléter előállítása 229,12 g androszténdion, 157,64 ml ortohangyasav-trietilészter és 280 ml abszolút etanol elegyéhez 5 perces keverés után 0,40 g piridin-hid#>kloridot adunk, és a reakcióelegyet nitrogén-atmoszférában 4 órán át 40 °C-on keverjük. A vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint ekkor a reakció véget ér. Az elegyhez 1,5 ml trietilamint adunk, majd 0 5 °C-ra hűtjük. A kristályosán kivált szilárd anyagot leszűrjük, kevés trietil-amint tartalmazó 0 °C-os etanollal mossuk, és vákuumban szárítjuk. 214,70 g androszténdion-3-etil-enolétert kapunk. 2. lépés: 17a-Etinil-tesztoszteron-3-etil-enoléter előállítása Az l. lépés szerint előállitott terméket 1300 m! tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldatot 36 perc alatt 144 g lítium-acetilid etiléndiaminnal készített, nitrogénatmoszférában tartott oldatához adjuk. A reakcióelegyet 4,5 órán át nitrogén-atmoszférában keverjük, a vékonyrétegkromatográfiás elemzések szerint (futtatószer: 80:20 térfogatarányú • Skellysolve B /izomer hexán-elegy/ : etilacetát elegy) ekkor a reakció véget ér. A reakcióelegyhez 15 perc alatt 684 ml ionmentes vizet adunk, majd 5 liter űrtartalmú választótölcsérbe töltjük. A vizes fázist elválasztjuk, és 300 ml etilacetáttal extraháljuk. A tetrahidrofurános fázist egyesítjük az etilacetátos extraktummal, és a kapott oldatot 2 * 684 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldattal, 342 ml telített, vizes ammóniumklorid-oldattal, 684 ml ionmentes vizel, végül 684 ml telített, vizes nátri-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
