188066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroidok előállítására
m 066 2 közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül -20 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután a szulfenilező reagens fölöslegét megfelelő bontó reagenssel, például vízzel, ciklohexénnel vagy alkoholokkal, így metanollal vagy etanollal elbontjuk, és a reakcióelegyet híg vizes savoldattal, például 1 n vizes sósav-, kénsav-, foszforsav- vagy ecetsav-oldattal mossuk. A vizes savoldat koncentrációja sem döntő jelentőségű tényező. A sav fölöslegét közismert semlegesítöszerekkel, például nátrium-hidrogén-karbonáttal megkötjük, majd az oldószert eltávolitjuk, és kívánt esetben a kapott terméket ismert módon kristályosítjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésben. Feltételezésünk szerint a (IV) általános képletű propargilalkohol-vegyületek és az R17—S—M általános képletű szulfenilező reagensek reakciója (V) általános képletű közbenső termékek képződésén keresztül zajlik le. Az (V) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből nem különíthetők el, mert spontán átrendeződés révén azonnal (VI) általános képletű allénszulfoxid-vegyületekké alakulnak. Az eljárás következő lépésében a (VI) általános képletű vegyületeket Michael-addícióval (VII) általános képletű szulfoxid-származékokká alakítjuk. Reagensként fenoxidot használunk el. Oldószerként előnyösen toluolt használunk fel. A Michaeladdíciót előnyösen közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követhetjük. A reakció lezajlása után az elegyet ismert módon semlegesítjük. A (VII) általános képletű vegyületeket kívánt esetben ismert módon elkülöníthetjük és tisztíthatjuk. A Michael-addíció során a (VII) általános képletü vegyületek (VIII) általános képletű szulfenátészterekkel alkotott egyensúlyi elegy formájában képződnek, az egyensúlyi elegy azonban főtömegében (VII) általános képletű szulfoxid-származékokból áll. Az eljárás következő lépésében a (IX) általános képletű enol-vegyületeket alakítjuk ki. E vegyületek előállítása során a (VII) általános képletű vegyületeket tiofil reagensekkel kezeljük. Egyes tiofil reagensek, például hidroxidok vagy alkoxidok alkalmazásakor mellékreakciók fellépésével kell számolnunk, míg más tiofil reagensek, például dietil-amin vagy trimetil-foszfit felhasználásakor a (IX) általános képletű enol-vegyületek mellékreakciómentesen képződnek, vagy a lezajló mellékreakciók mértéke csekély. Tiofil reagensként előnyösen trimetilfoszfitot alkalmazunk. A trimetil-foszfit tiofil jellegét a Chem, Rés. 7, 147 (1974) szakcikk ismerteti. A reakció a (VII) általános képletű vegyületekkel egyensúlyban lévő (VIII) általános képletű vegyületek képződésén keresztül megy végbe. A (VIII) általános képletű közbenső termékek a reakcióelegyből nem különíthetők el, mert képződésük után gyakorlatilag azonnal (IX) általános képletű vegyületekké alakulnak. A (IX) általános képletű vegyületek előállításához tiofil reagensként a (VII) általános képletű vegyületek előállításakor felhasznált fenoxidot is alkalmazhatjuk. Ebben az esetben úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű vegyületeket nem különítjük el képződési reakcióelegyeikből, hanem a reakcióelegyet melegítjük és/vagy a reakciót hoszszabb időn át folytatjuk. Ez az eljárásmód azonban a fent ismertetettnél kevésbé előnyös, mert számos mellékreakció fellépéséhez vezet, amelyek csökkentik a (IX) általános képletű vegyület hozamát. Előnyösen úgy járunk el, hogy a (VII) általános képletű vegyületet tartalmazó reakcióelegyhez tiofil reagenst (célszerűen trimetilfoszfitot) adunk, és az elegyet a reakció teljessé válásáig visszafolyatás közben forraljuk. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követhetjük. A reakció rendszerint 1-2 órát vesz igénybe. A reakció lezajlása után az elegyhez kis mennyiségű vizes lúgoldatot, például vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk az esetleg jelenlévő savak teljes mértékű megkötése érdekében, sav jelenlétében ugyanis a (IX) általános képletű vegyületek hidrolízist szenvednek, és (X) általános képletű 17a-hidroxi-progreszteron-típusú vegyületekké alakulnak. A (IX) általános képletű enol-vegyületek savmentes közegben stabilak, és könnyen elkülöníthetők. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárásban közbenső termékként képződő (VI) általános képletű allénszulfoxid-származékok két diasztereomer vegyület formájában képződnek. A diasztereomerek elkülönítésére nincs szükség, ugyanis mindkét izomer lényegében azonos mértékben reagál, és egyaránt (VII) általános képletű szulfoxid-vegyületet képez. A (VII) általános képletű vegyületek ugyancsak két diasztereomer formájában képződnek, e vegyületek a további reakcióban azonban egységes terméket szolgáltatnak, mert a tiofil vegyületek hatására a kénatom (azaz az aszimmetriacentrum) lehasad. Az áttekinthetőség érdekében a (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket egyetlen képlettel jelöljük, ez a jelölés azonban mindkét diasztereomert magában foglalja. A Liebigs. Ann. Chem. 757, 33 (1972) szakcikkben L. Horner és V. Binder egyszerű alifás és monociklusos propargilalkoholok és szulfenilklorid addíciós reakcióját és a képződött allénszulfoxidok a-hidroxi-ketonokká történő átalakítását ismertették. Az (A) és (B) reakcióvázlaton bemutatott eljárás során hasonló módon alakítjuk át a 17-oxoszteroidokat biológiailag aktív kortikosztroidokká. Az eljárás egyes lépései hasonlóak ugyan az ismert szintézismód műveleti lépéseihez, szakember számára azonban nem volt előre látható, hogy ez az eljárás szteroidok átalakítására is alkalmas, és a reakció jó hozammal, nagy szelektivitással megy végbe. Az (A) és (B) reakcióvázlaton bemutatott eljárás során felhasznált kiindulási anyagok két szempontból térnek el a Homer és Binder által kiindulási anyagként felhasznált egyszerű alifás és helyettesitetlen monociklusos propalgilalkohol-származékoktól. A (IV) általános képletű vegyületek tetraciklusos származékok, és az egyes gyűrűkön különféle további szubsztituenseket hordoznak. Szakember számára jól ismert, hogy a szteroidvegyületek egyes helyzeteiben szférikus gátlás miatt reakció egyáltalán nem, vagy csak igen erélyes körülmé10 15 2C 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
