188066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kortikoszteroidok előállítására
1 188 066 2 jelent - valamely (IX) általános képletű vegyületet - ahol Rn és a szaggatott vonalak jelentése a fent megadott, Z pedig fenoxicsoportot jelent - egy halogénezőszerrel reagáltatunk, majd a kapott terméket savas közegben hidrolizáíjuk, majd kívánt esetben a (XIII) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (XII) általános képletű vegyületek előállítására - ahol Rn hidroxilcsoport, R21 és a szaggatott vonal jelentése a fentiekben megadott - valamely fenti módon kapott, olyan (XI) általános képletű vegyületet - ahol R!, hidroxilcsoport, Y és az l(2)-helyzetű szaggatott vonal jelentése a fent megadott, a 9(10)-helyzetben pedig nincs kettőskötés - valamely Kát (OR2i)„ általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol Kát egy kationt jelent, R21 jelentése a fenti, és n a kation vegyértékével azonos számot jelent. A felsorolt lépéseket összefoglalóan a (C) reakcióvázlaton mutatjuk be. A (XI) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy a (IX) általános képletű enol-származékokat halogénezőszerekkel reagáltatjuk. Halogénezőszerekként elemi halogéneket, így klórt, brómot, vagy jódot, továbbá halogénatomot leadó reagenseket, így N-bróm-, N-klór- vagy N-jód-szukcinimidet, dibromantint, brómklórt vagy jódklórt alkalmazhatunk. A (IX) általános képletű enol-vegyületeket szerves oldószer és aminbázis jelenlétében reagáltatjuk a megfelelő halogénezőszerekkel. Szerves oldószerként például benzolt, kloroformot, toluolt vagy etilacetátot, aminbázisként pedig például trietilamint alkalmazhatunk. Az aminbázist legalább a kiindulási (IX) általános képletű vegyülettel ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk. A halogénezőszert előnyösen az aminbázissal körülbelül ekvimoláris mennyiségben, célszerűen azonban annál valamivel kisebb mennyiségben használjuk fel. A reakcióidő nem döntő jelentőségű tényező. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás úton követhetjük. A kapott termékből savas hidrolízissel alakítjuk ki a kívánt (XI) általános képletű 21-halogén-ketonokat. A hidrolízishez felhasznált sav jellege nem döntő jelentőségű tényező, savként például kénsavat, foszforsavat vagy p-toluolszulfonsavat alkalmazhatunk. A kiindulási anyagként felhasznált (IX) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő: valamely (IV) általános képletű szteroidot - ahol R, ! és a szaggatott vonalak jelentése a fenti - egy R17-S-M általános képletű szubsztituált szulfenilezőszerrel - ahol M klóratomot, brómatomot, fenilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazolilcsoportot jelent és R17 jelentése 1—10 szénatomos alkil-csoport, fenil-csoport vagy rövidszénláncú alkil-, alkoxi- vagy halogén-szubsztituenst hordozó fenil-csoport, - reagáltatunk, a kapott (VI) általános képletű allénszulfoxid-vegyületeket - ahol Rn és R17, valamint a szaggatott vonalak jelentése a fenti - a Michael-addíció körülményei között reagáltatjuk, és a kapott (VII) általános képletű vegyületeket - ahol R, i, RJ7 és Z jelentése a fenti - egy tiofil reagenssel kezeljük. A fenti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki a megfelelő (III) általános képletű androszténdion-típusú vegyületekből - ahol Ru és a szaggatott vonalak jelentése a fenti. A felsorolt reakciókat összefoglalóan az (A) és (B) reakcióvázlaton szemléltetjük. A következőkben az (A) és (B) reakcióvázlaton bemutatott egyes eljárási lépéseket részletesen ismertetjük. A szintézis első lépésében kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű androszténdiontípusú vegyületekben Ru előnyösen egy hidrogénatomot, vagy hidroxilcsoportot jelenthet. A (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át a megfelelő (IV) általános képletű vegyületekké, például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületek A gyűrűjéhez kapcsolódó oxo-szubsztituenst ketálképzéssel, enol-éter-képzéssel vagy enamin-képzéssel védjük, majd a védett vegyületet valamely acetilidsóval, például lítium-acetiliddel reagáltatjuk. A reakció lezajlása után az A gyűrűhöz kapcsolódó védőcsoportot hidrolitikusan lehasítjuk. Az enoléter-képzéshez felhasználható reagenseket és az így kialakított védőcsoportokat többek között a Bér. 723, 595 (1939) szakcikk ismerteti. Eljárhatunk úgy is, hogy a (III) általános képletű 17-oxo-szteroidokat szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz kálium-terc-butoxidot és acetilént adunk. Ezt a reakciót a Chem. Abstr. 55, 27440 (1961) referátum ismerteti. A szintézis következő lépésében a (IV) általános képletű propargilalkohol-típusú vegyületeket egy R17—S—M általános képletű szulfenilező reagensekkel reagáltatjuk. E vegyületekben előnyösen klóratomot vagy brómatomot, célszerűen klóratomot jelenthet. Az R17—S—M általános képletű szulfenilező reagenseket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő tiol szerves oldószerrel, így széntetrakloriddal készített oldatához szulfurilkloridot adunk (lásd Chem. Rév. 59,269 (1946) és a 2 929 820 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A szulfenilezési reakciót apoláros aprotikus oldószerben, például toluolban, kloroformban, éterben vagy metilénkloridban, legalább a kiindulási anyaggal ekvimoláris mennyiségű tercier aminbázis, például trietilamin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A bázis fölöslege oldószerként is alkalmazható. A reakciót általában körülbelül - 80 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül —70 °C-on hajtjuk végre. A reakciót célszemen vízmentes közömbös gáz-atmoszférában, így nitrogén-, argon- vagy széndioxid-atmoszférában végezzük. Az ekvimoláris mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben vett R,7—S—M általános képletű szulfenilező reagenst cseppenként adagoljuk a reakcióelegybe. Az R17—S—M általános képletű szulfenilező reagenst az ekvimolárisnál lényegesen nagyobb mennyiségben is felhasználhatjuk, ebben az esetben azonban mellékreakciók fellépésével kell számolnunk. A szulfenilező reagens beadagolása után a hütőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet körülbelül -30 °C és +25 °C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
