188065. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás tercier aminok dezalkilezésére
1 188 065 2 amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett megfelelő adatokkal. A nyers fiidrokloridot 30 ml diklór-metánban oldjuk, és 20 percig 15 ml 10%-os, vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal rázzuk. Ennyi idő alatt két rétegre különül, a vizes fázist 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, és a következő sorrendben mossuk: 5 ml vízzel, 10 ml 1 n vizes hidrogén-kloriddal és 5 ml vízzel, ezt követően nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 1,53 g világos rozsdabarnás, habos anyagot kapunk. Ennek színtelenítését úgy végezzük, hogy szilikagél-rétegen átbocsátjuk és kloroformmal eluáljuk. Az összes eluátum bepárlása után 1,44 g (az elméleti kitermelés 94%-a) N-ciklobutilkarbonil-noroxikodont kapunk, fehér hab alakjában, a termék vékonyréteg-kromatogramon egyetlen foltot ad. Rf = 0,59 (diklór-metán/metanol 9:1 arányú elegyével). IR (p): 2,9-3,15 (m), 5,79 (vs), 6,1-6,3 (vs maximum 6,20); CH2C12. NMR (5): 6,9-6,5 (m), 5,3-4,6 (m), 4,4-1,4 (m, metilcsoportra jellemző csúcs 3,87-nél); arány: 2:2:21; CDC13. A 4 161 597 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással előállított N-ciklobutilkarbonil-noroxikodon összehasonlító mintája rendelkezésünkre állt, kromatográfiás adatai, spektrumainak jellemzői és tisztasága megegyezik a fentiekben megadott értékekkel. A fenti eljárással kapott vizes fázisokat egyesítjük, szilárd nátrium-karbonáttal lúgossá tesszük, háromszor 10-10 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk 0,040 g fehér habot kapunk. Az anyag vékonyréteg-kromatográfiás adatai és spektrumainak jellemzői megegyeznek a 14- ciklobutilkarbonil-oxikodon megfelelő adataival. Az így regenerált nyers kiindulási anyag mennyisége körülbelül 2%. N-a~klór-eíoxikarbonil~14-ciklobutilkarbonil-noroxikodon A fenti vegyület összehasonlító mintáját úgy állítjuk elő, hogy a 4 141 897 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett módon készített N-viniloxikarbonil-14-ciklobutilkarbonil-noroxikodon 0,50 g-ját (1,1 mmól) 8 ml diklór-metánban oldjuk, majd ezen az oldaton keresztül 2,5 órán át szilárd kalcium-kloridon történő átvezetéssel vízmentes hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk. Ezt követően az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk és ekkor kvantitatív hozammal nyerjük a karbamátot. A vékonyrétegkromatogramon egyetlen foltot kapunk. Rf = 0,74 (diklór-metán/metanol 9:1 arányú elegyével). IR (p): 5,65-6,0 (vs, maximumok 5,79-nél és 5,83-nál), 6,11 (w), 6,22 (m); CH2C12. NMR (8): 6,9-6,3 (m), 5,8-5,5 (m), 4,68 (s), 4,3-3,7 (m, csúcs 3,85-nél), 3,6-1,4 (m); arány: 3:1:1:4:20; CDC13. A fentiekben ismertetett eljárással előállított cím szerinti vegyület ellenőrzésére a fenti rozsdásbarnás habos anyág mintáját metanollal nem kezeljük, hanem IR-, NMR-spektroszkópiásan és vékonyréteg-kromatográfiásan analizáljuk. A minta a spektrum-adatok alapján a cím szerinti vegyületet tartalmazza és csekély mértékben szennyezett a-klóretilklór-formiáttal, azonban más szennyeződés (a kimutathatóság határain belül) nem volt megállapítható. N-Ciklobutil-metU- 14-hidroxi-dihidronorkodein A cím szerinti vegyületet a 913 077 számú kanadai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással állítjuk elő, 3,5 ml (0,95 mólos Alfa) tetrahidrofurános borán-oldathoz keverés közben, és -5 és 0 °C közötti hőmérsékleten 7,5 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldott 0,441 g (1,15 mmól) N-ciklobutilkarbonil-noroxikodont adunk cseppenként, 25 perc alatt. A hozzáadás befejezése után az adagoló tölcsért 1,5 ml tetrahidrofuránnal utána öblítjük. Az oldatot 1,5 órán át visszafolyatás közben forraljuk, lehűtjük és 2 ml 3 n, vizes hidrogén-kloridoldatot adunk hozzá, hogy a borán feleslegét elbontsuk (erősen pezseg). A kapott oldatot körülbelül 8 ml-re bepároljuk forgóbepárlóban, majd tömény ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, hogy a pH-értékét 9,0-ra állítsuk be. A termék csapadékként kiválik. A kapott szuszpenziót 1,5 órán át keverjük, és a fehér, szilárd anyagot oldatba visszük úgy, hogy négyszer 10-10 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extrakt umokat nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk, 0,424 g fehér habot kapunk, amelyet „Silica Gel 60”-at tartalmazó rövid oszlopon átengedünk és 40 ml diklórmetánnal és 40 ml, 15% etanolt tartalmazó diklórmétán oldatával eluáljuk. Az eluálószert lepároljuk, és a maradékot diklór-metán/hexán elegyből kristályosítjuk; két kristálygenerációt kapunk; az első súlya 0,325 g és a fehér szilárd anyag olvadáspontja 133,5-134 *C, (a kanadai 913 077 számú szabadalmi leírásban az olvadáspont 128-130 °C), a második generáció súlya 0,043 g, op.: 128-130 °C. Az összhozam 86%. A 0,016 g kristályosítási maradék is tartalmaz dm szerinti vegyületet. IR (p): 2,79 (m), 2,9-3,1 (m), 3,41 (vs), 6,14 (m), 6,23 (m), 6,66 (va); CH2C12. NMR (8): 6,82 (d, J = 8), 6,63 (d, J = 8), 4,63 (d, J = 4), 4,5-4,0 (m), 3,90 (s), 3,5-1,2 (m); arány: 1:1:1:1:3:16; CDC13. Amennyiben a redukciót a 3 332 950 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint lítium-alumínium-hidriddel (Alfa) végezzük, úgy epimerek elegyét kapjuk; 65%, cím szerinti 6alfa-hidroxi- és 35% 6bétahidroxi-származékból álló elegyhez jutunk. Az elegy komponenseit vékonyréteg-kromatográfiásan lehet szétválasztani (Rf = 0,42, illetve 0,35, diklór-metán/metanol 9:1 arányú elegyével) és az NM|t-spektrum alapján is nyilvánvaló az epimerelegy jelenléte (d = 4,64-nél, J = 4; d = 4,47-nél, J = 5). Ez megegyezik Brine, G. A. és munkatársainak (J. Org. Chem. 1976, 41, 3445) a naltrexol analízisekor kapott adatokkal. Ha a borános redukálást egy év múlva újabb tetrahidrofurán-borán redukálószerrel (Alfa, 1 mólos) megismételjük, úgy olyan izomerelegyet kapunk, amely NMR-vizsgálat szerint körülbelül 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
