188065. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás tercier aminok dezalkilezésére
1 188 065 2 55:45 arányban tartalmazza a 6alfa-hidroxi-vegyületet a 6béta-hidroxivegyüIethez képest. Ha olyan tetrahidrofurános borán-oldatot használunk, amelyet frissen állítunk elő, úgy hogy a nátrium-bórhidrid díglimmel készült oldatát bór-trifluoridéteráthoz (BF3Et20) csepegtetjük és a boránt jéggel hűtött tetrahidrofuránban nyeletjük el, (Lásd: Zweifel, G., és Brown, H. C., Org. Reactions, 1963, 13, 1) a két epimer 1:1 arányú keverékét kapjuk. Végül, ha az N-ciklobutil-karboníl-noroxikodont más borán-THF redukálószerrel (Aldrich, 1 mólos, 0,05 M nátrium-bór-hidriddel stabilizálva) reagáltatjuk, úgy csakis a kívánt 6alfa-hidroxiepimer keletkezik, amit izolálunk. Valamennyi fenti kísérletben összehasonlítottuk a termék azon mintáját* melyeket egyfelől alfaklóretil-klór-formiáttal, másfelől vinil-klór-formiáttal (a 4 141 897. számú és a .4 161 597. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárás szerint) végzett N-demetilezéssel állítottunk elő. A termék összetevőinek arányát nem befolyásolta az alkalmazott N-demetilező reagens. Nalbufin (N-ciklobutil-metíl-14-hidroxi-dihidronormorfin) Az alábbiakban a Rice, K. C. eljárását alkalmazzuk (J. Med. Chem. 1977, 20, 164), amely a kodein O-demetilezésére szolgál. 0,928 g (2,5 mmól) N-ciklobutil-metil-14-hidroxi-dihidro-norkodein 6,5 ml kloroformmal (Fisher reagens, amely 0,75% etanolt tartalmaz és nátriumszulfát felett szárított) készített oldatát 3 perc alatt 1,9 ml (20 mmól) bór-tribromid (Alfa, 99,99%-os) 55 ml kloroformmal készített és 27—28 °C-on tartott oldatához adjuk. 15 perc múlva az elegyet - 5 "Cira hűtjük (jég-aceton elegyben) és 20 ml 1,5 n ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázis pH-ját 9,1-re állítjuk be tömény ammóniumhidroxid-oldattal, a két fázist keverjük még 1 órán át, ezt követően elkülönítjük. A vizes fázist négyszer 15-15 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük nátrium-szulfát felett szárítjuk és piszkosfehér, habos anyagot kapunk bepárlás után. A vizes fázist nátrium-kloriddal telítjük, háromszor 10-10 ml diklór-metánnal extraháíjük. Az extçaktumokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A habos anyagot metanol/ acetott elegyből átkristályosítjuk, ekkor 0,532 g fehér szilárd anyagot kapunk, ami az elméleti hozam 60%-a. Op.: 231,5-232,5 "C. (A 3 337 950 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban az olvadáspont 229-231 4C). A szűrlet betöményítése után második kristálygenerációt kapunk, súlya 0,190 g (az elméleti hozam 21%-a), op.: 229,5-230 °C. A visszamaradt szűrletből származó maradékot 20 x 20 cm-es preparatív vékonyréteg-kromatográfiás szitikagél lemezen kromatografáljuk, futtatószerként diklór-metán/metanol 9:1 arányú elegyét használjuk. Két sávot kapunk, ezeket diklór-metán/etanol 4:1 arányú eleggyel leoldjuk és 0,052 g nalbufint, amelynek Rrértéke 0,45 és 0,006 g kiindulási anyagot kapunk, amelynek Rrértéke 0,61. A nalbufint átkristályositjuk, 0,023 g terméket kapunk, ami az elméleti hozam 3%-a és op.: 229-229,5 “C. Tehát a szürletben maradt anyag is nalbufin. IR (p): 2,94 (st, sh váll 2,97-nél), 3,0-3,2 (br, széles), 6,14 a(w), 6,93 (s), 7,51 (s); CH2C12. NMR (8): 6,8-6,4 (m), 4,6-3,8 (m), 3,7-1,2 (m); arány: 2:2:23; CHC13. 25. példa A piper az in előállítása kettős N-demetilezéssel Az (E) általános képlet alá tartozó (El) általános képletü vegyületben R = metilcsoport(N,N'-dimetil-piperazin), az (Eli) általános képletü vegyületben R = —C02 — CHC1—CH3 csoport, az (EIII) általános képletü vegyületben R = —H-HC1 A példa az 1,4-dimetil-piperazin [(El) általános képletü vegyület]. a-klóretil-klór-formiáttal végzett reakcióval és az azt követő metanolízissel a piperazín-dihidrokloriddá [(EIII) -általános képletü vegyület] való átalakítását mutatja be, továbbá a köztitermék, az l,4-di(a-klóretoxi-karbonil)-piperazin [(Eli) általános képletü vegyület] elkülönítését; a hozam 97%-os. A hagyományos N-dezalkilező reagenssel, a cián-bromiddal (Braun-féle cián-bromid-reakció) nagyobb mennyiségben a 9. reakcióegyenlet szerint az N',N'-dimetil-piperazin hidrogén-bromid sóját [(EIV) képletü sót] és az (EV) képletü gyürű-hasadási terméket kapjuk. (Lásd: Hageman, H. A. „The von Braun Cyanogen Brom; de Reaction”, Org. Reactions, 1953, 7, 198-262. old., és főként a 217-218. old.) N,N'-Di( a-klóretoxi-karbonilj -piperazin 9,50 g (0,083 mól) N,N'-dimetil-piperazin (Aidrich, kálium-hidroxid felett szárított és frakcionáltan desztillált) 40 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát 35 perc alatt 32,5 g (0,227 mól) a-klóretilklói-formiát és 1,94 g (0,009 mól, 0,11 ekvimoláris mennyiségű) l,8-bisz(dimetil-amíno)-naftaIin 100 ml diklór-etánnal készített és - 5 °C-on, keverésben tartott oldatához csepegtetjük. A piperazin hozzáadása közben fehér szilárd csapadék keletkezik, ami a keverés hatásfokát rontja. Ezt követően a reakcióelegy hőmérsékletét visszafolyatás hőmérsékletére emeljük, ekkor a szilárd anyag oldódik. 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk és a keletkezett vörösesbarna oldatot lehűtjük. Aktív szenet adunk hozzá, majd a bisz(dim<:til-amino)-naftalin feleslegének komplex vegyületté történő átalakítása céljából vízmentes hidrogén-kloridot áramoltatunk 30 másodpercen át az oldaton. Ezt követően 19 mm x 31 mm-es (3/*H x 2") szilikagél rétegen átvezetjük az oldatot, diklór-metán eluálószert használunk. A kapott tiszta oldatot vákuumban bepároljuk, piszkosfehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet egy éjszakán át vákuumban, 55 °C-on szárítunk; a hozam 24,0 g, ami az elméleti hozam 97%-a és NMR vizsgálatok alapján az anyag a tiszta, cím szerinti vegyület dikarbamátja, amelynek olvadáspontja 125,5-135,5 °C. (A szilárd anyag főtömege 125,5 és 130 °C között olvad.) A szilárd anyag olvadáspontja 1,2-diklór-etánból végzett 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
