188038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(S)-acilamino-3- (acetoxi-metil)-3-cefem- 4-karbonsavszulfonok előállítására
1 188 038 2 gével 9,0 értékre állítjuk be. A reakció nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint Va óra alatt befejeződik. Ezután a reakcióelegyet 20 'C-ra hűtjük és pH értékét 12 n kénsavval 2,5 értékre állítjuk be. Az oldatot etilacetáttal extraháljuk (600 ml) kétszer, az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, 0,1 n sósav/nátriumklorid vizes oldatával mossuk (300 ml) kétszer. Ezután az etilacetátos oldatot magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az etilacetátot vákuumban ledesztilláljuk. 21,88 g sárga habot kapunk, amit körülbelül 75 ml etilacetátból átkristályosítunk. 11,6 g 7(S)-[D-(5-/ 2,4-diklór-benziloxi/-amino)-5-karbonsav-valeramido]-3-/acetoxi-metil/-3-cefem-4-karbonsav-szulfont kapunk. NMR: (DMSOd6) 5 1,5—2,'4 (m, 6, adipamido metilének), 2,03 (s, 3, acetoxi-metil), körülbelül 4,4 (m, 3, C-2 protonok és valeramido metil proton), 4,80 (q, 2, 3-metilén proton), 5,20 (dd, 1, JN H = 8, Jc 6 = 2,3: C-7 proton), 7,4-7,8 (m, 3, aromás protonok), 8,86 (d, 1, JC6 = 9, C-7 amid protonja), 9,00 (d, J = 5, valeramido 5-amino-proton). 2. példa Nátrium-7-(S)-(p-toluil-amido)-3-/acetoxi-metil/%-3-cefem-4-karboxilát-szulfon A. Epimerizáció 63,4 g 7-(R)-(p-toluil-amido)-3-/acetoxi-metil/ -3-cefem-4-karbonsav-szulfont szuszpendálunk 1300 ml vízben és a szuszpenzióhoz 13,53 g (165 mmól) nátriumacetát 50 ml vízben készült oldatát adjuk, hogy oldatot kapjunk. A kapott cefalosporin oldathoz 20 perc alatt 29,07 g (337,5 mmól) piperazin 150 ml vízben készült oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet még 5 peicen át keverjük. Ezután a reakcióelegyet 15'C-ra hűtjük és pH értékét sósav segítségével 6,04 értékre állítjuk be. A kiváló halványsárga szilárd anyagot leszűrjük, 250 ml vízzel mossuk és 60 ‘C-on 22 órán át levegőn szárítószekrényben szárítjuk 47,2 g 7- (S)-(p-toluil-amido)-3-(acetoxi-metil)-3-cefem-4- -karbonsav-szulfont kapunk (74%). B. Sóképzés A fent előállított 7-(S)-(p-toluil-amido)-3-/acetoxi-metil/-3-celem-4-karbonsav-szulfont más reakciók termékével egyesítettük. így összesen 174,91 g (414 mmól) szabad savat 250 ml metanolban oldunk. Feloldunk 37,34 g (455,4 mmól) nátriumacetátot 1500 ml metanolban. A két oldatot egyesítjük és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A kiváló csapadékot leszűrjük, 400 ml metanollal mossuk és 60 'C-on 24 órán át szárítószekrényben levegőn szárítjuk. 164,5 g (89%) nátrium-7-(S)-(p-toluilamido)-3-/acetoxi-metil/-3-cefem-4-karboxilátszulfont kapunk. NMR: (DMSOd6) ő 2,01 (s, 3, acetoxi-metil-protonok), 2.37 (s. 3, toluamido metil protonok), 4,00 (q, 2. C-2 metilén protonok), 4,53 (q. 2. C 3' melden protonok), 5,35 (d, I, J‘ 7 = 2,3; C 6 protonok), 5.37 (dd, 1, Jl 6 = 2,3; JN " = 8, C-7 proton), 7,5-7,85 (m, 4, aromás protonok), 9,63 (d, I. Jc 7 = 8, amido proton). 3. példa 7-(S)-[2-( tien-2-il ) -acetamido ]-3-laci’toxi-nwiill - -3-ccjen)-4-karbonsav-szidjon 250 mg 7-(R)-[2-(tien-2-il)-acelamido]-3-/aceloxi-metil/-3-cefem-4-karbonsav-szulfont szuszpendálunk 10 ml vízben és 0,16 ml (114 mg) trietilamint adunk hozzá, majd a reakcióelegyet addig keverjük, amíg a reakció vékonyrétegkromatográfiás analízis szerint befejeződik. Ekkora reakcióelegyet alkoholos-jeges fürdőben ki fagyasztjuk, 15 ml etilacetátot adunk hozzá és pH értékét 1 n kénsav segítségével 2,5 értékre állítjuk be. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, a vizes oldatot még 15 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatokat magnéziumszulfáton megszárítjuk és 110'C-on vákuumban szárazra pároljuk. 152 mg ■ 7-(S)-[2-(tien-2-il)-acetamido]-3-/acetoxi-metil/-3- cefem-4-karbonsav-szulfont kapunk. NMR: (DMSOd6) 8 2,02 (s, 3, acetoxi-metil protonok), 3,8 (s, 2, acetamido-metilén proton), 3,95 (q, 2, C-2 metilén protonok), 4,86 (q, 2, C-3' metilén protonok), 5,2 (d, 1, Jc 7 = 2,3; C-6 proton), 5,24 (dd, 1, JCfc = 2,3; JN " = 8, C-7 proton), 6,8-7,35 (m, 3, aromás protonok), 9,1 (d, I, Jc 7 = 8, amido proton). 4. példa 7-(S) -benzamido-3-/accto.xi-mctil/-3-cefém-4- -karbonsav-szuljon 46,1 g 7-(R)-benzamido-3-/acetoxi-metil/-3- cefem-4-karbonsav-szulfont szuszpendálunk 500 ml vízben, majd a szuszpenzió pH értékét I n nátriumhidroxid vizes oldat segítségével 7 értékre állítjuk be. 21,9 g piperazin 600 ml vízben készült oldatát adjuk az oldathoz és a reakcióelegyet keverjük. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével követjük, és amikor az körülbelül 10 perc múlva befejeződik, a reakcióelegy pH értékét 1 n sósavval 7,0 értékre állítjuk be. A reakcióelegyhez 1500 ml etilacetátot adunk és a reakcióelegy pH értékét I n sósav segítségével 2,1 értékre állítjuk be. Az etilacetátos rétegei dekantáljuk és a vizes oldatot etilacetáttal (400 ml) kétszer extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat egyesítjük, savas nátriumklorid oldattal mossuk kcts/.er, magnéziumszulfáton megszáríljuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradék habot 500 ml metanolban oldjuk és az oldatot hűtőszekrényben 2,5 órán át hagyjuk kristályosodni. A kiváló krislá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 •30 65 7
