188038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(S)-acilamino-3- (acetoxi-metil)-3-cefem- 4-karbonsavszulfonok előállítására
1 .188 038 2 lyokat leszűrjük, hideg metanollal mossuk, majd megszáritjuk. 26,9 (58%) 7a-benzamido-3-/acetoxi-metil/-3-cefem-4-karbonsav-szulfont kapunk. NMR: 5 (DMSOd6) 5 2,03 (s, 3, acetoxi-metil protonok), 4.29 (q, 2, C-2 metilén protonok), 4,72 (q, C-3' metilén protonok), 5.30 (dd, 1, Jc 6 = 2,3; JN H = 8, C-7 proton), 5,59 (d, 1, Jc 7 = 2,3; C-6 proton), 7,3-8,0 (m, 5, aro- 0 más protonok), 9,57 (d, 1, Jc 7 = 8, amido proton). 5. példa 15 7-(S)-(2-fenoxi-acetamido)-3-/acetoxi-metil/-3- -cefem-4-karbonsav-szulfon 35 g (0,076 mól) 7-(R)-(2-fenoxi-acetamido)-3- /acetoxi-metil/-3-cefem-4-karbonsav-szulfont 20 szuszpendálunk 400 ml vízben, majd 6,24 g nátriumacetát vizes oldatát adjuk hozzá. A kapott oldatot 5 percen át keverjük, majd 25 perc alatt cseppenként, keverés közben piperazin 20%-os vizes oldatát adjuk hozzá addig, amig az oldat pH értéke 25 10,0 nem lesz. Az oldatot további 5 percen át keverjük, majd 100 ml etilacetátot, ezután tömény sósavat adunk hozzá, míg az elegy pH értéke 5,5 lesz. Az oldathoz aktív szenet (DarcoTM) adunk, hogy színtelenítsük, 30 majd vákuumban Hyflo szűrési segédanyag alkalmazásával leszűrjük. A szűrlet pH értékét tömény sósav hozzáadásával 2,0-ra csökkentjük, az etilacetátos réteget elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és szárazra pároljuk. A ka- 35 pott habot metanolban feloldjuk és az oldatot éjszakán át hűtőszekrényben kristályosodni hagyjuk. 5.75 g 7-(S)-(2-fenoxi-acetamido)-3-/acetoxi-metil/ -3-cefem-4-karbonsav-szulfont kapunk. NMR: 40 (DMSOd6) 5 2,01 (s, 3, acetoxi-metil protonok), 4,19 (q, 2, C-2 metilén protonok), 4,61 (s, 2, acetamido metilén protonok), 4.75 (q, 2, C-3' metilén protonok), 5,44 (d, 1, Jc 7 = 2,3; C-6 proton), 45 6,8-7,4 (m, 5, aromás protonok), 9,24 (d, 1, Jc 7 = 8, amido proton). 6. példa 50 7-( S)-( benzil-karbamato) -3-lacetoxi-metiU-3-cefem-4-karbonsav-szulfon 4,4 7-(R)-(benzil-karbamato)-3-/acetoxi-metil/- 3-cefem-4-karbonsav-szulfont részben feloldunk 55 100 ml vízben és 0,65 g nátriumacetátot adunk hozzá. A kapott oldathoz 1,6 g 13 ml vízben oldott piperazint adunk. Először ennek kis részét, mintegy 3 ml-t adjuk az oldathoz, majd a többi oldatot 1 ml-es részletekben, kétpercenként, 20 perces idő- 60 tartam alatt csepegtetjük az elegybe. A vizes piperazin beadagolása után a kapott oldat pH értéke 9,5. A reakció előrehaladását nagynyomású folyadék kromatográfia segítségével követjük és a piperazin beadagolása után 35 perccel az lényegében 55 befejeződik. A reakcióelegyet jég hozzáadásával kifagyasztjuk, majd 100 ml hideg etilacetátot adunk hozzá. Az elegyet alkoholos-jeges fürdőben keverjük és a pH értéket 12 n kénsav segítségével 2,5 értékre állítjuk be. Az etilacetátos réteget elválasztjuk, a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatokat egyesítjük, magnézimszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az etilacetátot vákuumban ledesztilláljuk. 2,9 g (hab) 7-(S)-(benzil-karbamato)-3-/acetoximetil/-3-cefem-4-karbonsav-szulfont kapunk. NMR: (DMSOd6) 6 2,02 (s, 3, acetoxi-metil protonok), 4,27 (q, 2, C-2 metilén protonok), 4,75 (q, 2, C-3 metilén protonok), 5,04 (dd, 1, Jc 6 = 2,3; JN H = 8, C-7 proton), 5,10 (s, 2, benzil metilén protonok), 5,46 (d, 1, Jc 7 = 2,3; C-6 proton), 7,32 (s, 5, aromás protonok), 8,50 (d, 1, Jc 7 = 8, amido proton). 7. példa 7-(S)-( 2-fenil-acetamido ) -3-/acetoxi-metill-3- -cefem-4-karbonsav-szulfon - 34 g (0,076 mól) 7-(R)-(2-fenil-acetamido)-3-/acetoxi-metil/-3-cefem-4-karbonsav-szulfont szuszpendálunk vízben és 7,38 g (0,09 mól) nátriumaceíát vizes oldatát adjuk hozzá. A kapott keveréket 5 percen át keverjük, majd 20 perc alatt 20%os vizes piperazin oldatot csepegtetünk hozzá, amíg az elegy pH értéke 9,9 nem lesz. A 9,9 pH érték elérése után a reakcióelegyet további 5 percen át keverjük, majd 150 ml etilacetátot adunk hozzá. Az elegy pH értékét tömény sósavval 5,5-re állítjuk be és a savas oldatot DarcoTM aktív szénnel színtelenítjük. Az elegyet leszűrjük és a szűrőlepényt etilacetát-víz eleggyel mossuk. A szűrlet pH értékét tömény sósavval 2,0 értékre állítjuk be. Az etilacetátos fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A kapott habot metanolban oldjuk és kicsapjuk az oldatból a terméket. 16,89 g 7-(S)-(2-fenil-acetamido)-3-(acetoxi-metil/- 3-cefem-4-karbonsav-szulfont kapunk. NMR: (DMSOd6) Ô 2,01 (s, 3, acetoxi-metil protonok), 3,54 (s, 2, acetamido metilén protonok), 4,23 (q, 2, C-2 metilén protonok), 4,73 (q, 2, C-3' metilén protonok), 5,13 (dd, 1, Jc 6 = 2,3; JN H = 8, C-7 proton), 5,42 (d, 1, Jc 7 = 2,3; C-6 proton), 7,?4 (m, 4, aromás protonok), 9,10 (d, 1, Jc 7 = 8, amido proton). Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű 7(S) konfigurációjú vegyületek előállítására, ahol R, jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, mely karboxi- és dihalogénfeni!-(l-4 szénatomos)-alkiloxi-karbonil-aminocsoporttal lehet szubsztituált, 1-4 szénatomos alkil-fenil-, tienil-(l—4 szénato-8
