188038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(S)-acilamino-3- (acetoxi-metil)-3-cefem- 4-karbonsavszulfonok előállítására
1 188 038 2 Mint korábban leírtuk az oxidációs eljárásban előállított (VII) általános képletű epi-oxazolin vegyületek az l-oxa-p-laktám antibiotikumok előállításának közbenső termékei. A további átalakítási eljárásokat T. Tsuji és munkatársai, a 4 220 766 5 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (kibocsátva 1980. szeptember 2.); és T. Tsuji és munkatársai a 4 271 295 számú amerikai egyesült ellamokbeli szabadalmi leírásban (kibocsátva 1981. június 2.), illetve az ott idézett irodai- 10 makban leírták. A (VI) általános képletű 3-(S)-karbamato-2-(R)szulfinsav-azetidinon vegyületeket, az 1. ábrán, a reakcióvázlatban „ox2” szimbólummal jelzett oxidációs eljárással a (VIII) általános képletű 7-(S)- 15 karbamato-3-metil-l-oxa-ß-laktäm - vegyületekké alakítjuk. Az oxidációs reakcióban a (VI) általános képletű 2-(R)-szulfonsav-azetidinon vegyületet réz(II)-iont tartalmazó folyékony kéndioxidban ólomtetraacetáttal reagáltatjuk és a (XIX) általá- 20 nos képletű 3-(exo-metilén-l-oxa-ß-laktäm és a (XX) általános képletű 3-metil-l-oxa-ß-laktäm izomerek elegyét kapjuk termékként. Az eljárás során nem keletkezik epi-oxazolin vegyület. Az eljárást inert szerves oldószerben, körülbelül 25 —25*C-10°C közötti hőmérsékleten, körülbelül egy mól ekvivalens kiindulási azetidinon-szulfinsavra számítva, 1,0-2,5 mól ekvivalens ólomtetraacetát alkalmazásával hajtjuk végre. Az alkalmazott kéndioxid mennyisége egy mól 30 ekvivalens azetidinon vegyületre számítva körülbelül 1-3 mól ekvivalens lehet. Előnyösen a szubsztrátra számítva 1 mól ekvivalens feleslegben alkalmazzuk. A kéndioxidot önmagában vagy inert szerves oldószerrel, például etilacetáttal, diklórme- 35 tánnal, tetrahidrofuránnal, dioxánnal és hasonlókkal keverve oldószerként is alkalmazhatjuk. A réz(lI)-ion rézszulfát formájában könnyen rendelkezésre áll és egy millimól azetidinon-szulfinsav vegyületre vonatkoztatva körülbelül 10-15 mg 40 rézszulfátot alkalmazunk a reakcióban. A reakciót a (VI) általános képletű azetidinonszulfinsav folyékony kéndioxidban készített oldatához ólomtetraacetát és rézszulfát hozzáadásával végezzük. A reakcióelegyet körülbelül 20-30 per- 45 cen át keverjük. Más módon a reakciót inert szerves oldószerben ólomtetraacetát felhasználásával kéndioxid vagy réz(II)-ion jelenlétében végezzük. A (XIX) általános képletű 3-(exo-metilén)-l- 50 oxa-ß-laktüm bázis, mint például trietil-amin, jelenlétében könnyen izomerizálható a (XX) általános képletű 3-metil-l-oxa-ß-laktäm izomerré. A (XX) általános képletű 3-metil-l-oxa-ß-laktämok az l-oxa-ß-laktäm antibiotikumok szintézisé- 55 nek közbenső termékei, amint azt a 4 222 866 számú és a 4 158 468 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi '.'írásban leírták. Az azetidinon-szulfinsavak l-oxa-ß-laktäm közbenső termékként történő fenti ciklizációs reakció- 0Q ját kiegészítő, 442 080 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésünkben leírtuk. Az ebben a ciklizációs eljárásban előállított l-oxa-ßlaktäm intermedierek l-oxa-ß-laktäm antibiotikumokká történő átalakítási eljárását a fenti kiegészi-DD tő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi beje-t lentésében D. A. Hall leírta. További átalakítási eljárásokat írtak le B. G. Christensten és munkatársai a 4 222 866 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (kibocsátva 1980. október 7 ), és Narisada és munkatársai a 4 138 484 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (kibocsátva 1979. február 6.), amelyeket referenciaként itt idézünk. A találmány szerinti epimerizációs eljárásban kiindulási anyagként használt 7-(R)-cefalosporinszulfonokat a megfelelő cefalosporin-szulfin szulfonná történő oxidációjával állítjuk elő. Az oxidációt nátriumhidrogénperszulfát segítségével, körülbelül 5,0-6,0 pH értékű vizes reakcióelegyben hajtjuk végre. Az oxidáció előnyös hőmérséklete körülbelül 15 °C-45 °C közötti érték. A szulfont a vizes reakcióelegyből annak megsavanyításával és így szabad szulfon-karbonsav kialakításával, majd megfelelő vízzel nem elegyedő oldószerrel, például etilacetáttal való extrakcióval nyerjük el. Ezt az eljárást a 442 079 számú amerikai egyesült államokbeli kiegészítő szabadalmi bejelentésben írtuk le, mely azonos a T/32 119 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentéssel. A következő példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. I. példa 7-( S)-[D-( 5-12,4-diklór-benziloxi-karbonil/[-amim) -5 - ( karboxi ) - valeramido J-3- ( acetoxi- ] -met il ) -3-cefem-4-karbonsav-szulfon A. Oxidáció 44,1 g (75 mmól) 7-(R)-[D-(5-/2,4-diklór-benziloxi-karbonil/-amino)-5-karboxi-valeramido]-3-/ acetoxi-metil/-3-cefem-4-karbonsavat szuszpendálunk 400 ml vízben és keverés közben nátriumhidrogén-karbonátot és a habzás megakadályozására oktanolt adunk hozzá. 7 pH értékű oldatot kapunk, 92,1 g (150 mmól) káliumhidrogénperszulfátot (OxoneTM) oldunk 400 ml vízben és az oldatot pH értékét 5 n nátriumhidroxid segítségével 2,5 értékre állítjuk be. A vizes Oxone oldatot lassan a vizes cefalosporin oldathoz adjuk, miközben az oldat pH értékét az Oxone oldat beadagolása közben, időközönként beadagolt telített vizes nátriumhidrogénkarbonát oldat segítségével 5,7 értéken tartjuk. A reakció nagynyomású folyadékkromatográfiás analízis szerint 1 órán belül befejeződik és a kiindulási cefalosporin vegyület 7-(S)-[D-(5-/2,4- diklór-benziloxi-karbonil/-amino-5-karboxi-valeramido]-3-/acetoxi-metil/-3-cefefn-4-karbonsavszulfonná alakul. B. Epimerizáció A reakcióelegyben 7,5 g nátriumhidrogénszulfitot adunk, hogy az Oxone felesleget semlegesítsük. Az oldat pH értékét 5 n vizes nátriumhidroxid oldattal 6,0 értékre állítjuk be. Az oldathoz 12,48 g (150 mól) piperazint adunk, majd a kapott elegy pH értékét vizes 5 n nátriumhidroxid oldat segítsé6
