188038. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(S)-acilamino-3- (acetoxi-metil)-3-cefem- 4-karbonsavszulfonok előállítására
1 . 188 038 2 ból (amelyet az E. I. Dupont de Nemoura és Co., Wilmington, Delaware forgalmaz Nafion márkanév alatt) készülnek. Mivel az anód önmaga elfoglal egy cella szegmenst, az vezető folyadékba merül. Ha az osztóelem porózus membrán, előnyösen olyan anódfolyadékot alkalmazunk, mint például a katolitban alkalmazott sav vizes oldata, amely összeférhető a katolittal. Amennyiben a cellaosztóelem csak ionok számára áteresztő, az anolit bármely vezető folyadék, például ionizálható sók és savak hig vizes oldata lehet. Előnyös anolit a pH 2,3 értékű vizes foszfátpuffer oldat. Az elektrolízis eljárásban alkalmazott feszültség értéke függ az osztómembrán minőségétől, a protonforrás és a katolit koncentrációjától és a redukálandó anyag katolitbani koncentrációjától. Általában azonban a találmány szerinti redukciós eljárásban a telített kálóméi elektródra vonatkoztatott katódpotenciál körülbelül -1,0-- 1,9 V közötti érték. A találmány szerinti eljárásban alkalmazható legnegatívabb katódpotenciál az oldószer bomlási potenciálja lenne. A redukciót a fent leírt állandó feszültség mellett, vagy állandó áramerősség, ahol az előnyös határérték körülbelül 2-200 ma/cm2, mellett lehet végezni. Az elektrolízis folyamatának előrehaladását a reakcióelegy nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével végzett analízise segítségével követhetjük. Az eljárás előnyös hőmérséklete körülbelül -10 *C-10 °C közötti érték. A redukálandó anyag koncentrációja széles határok között változhat és csak az anyag katolitbani oldhatósága limitálja. Természetesen a leggazdaságosabb a viszonylag magas koncentrációk alkalmazása, hogy az eljárásban alkalmazott oldószerek maximális hatásosságát biztosítsuk. Azonban a termék katolitból való kinyerése gyakran sokkal nehezebb, amennyiben nagy kiindulási anyag koncentrációt alkalmazunk. Az elektrolízist követően a jellemző feldolgozási eljárás során a katolitot eltávolítjuk a katódtérből, 0,3 mólos, 7 pH értékű 1 : 1 arányú foszfát : telített nátriumklorid oldatot adunk a katolithoz, majd a kapott oldatot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktumokat a fenti foszfát : nátriumklorid pufferrel mossuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, leszűrjük és az etilacetátot ledesztilláljuk. A kapott habos terméket nagynyomású folyadékkromatográfia segítségével tisztítjuk. Más feldolgozási eljárás szerint a katolitot eltávolítjuk a katód szegmensből és etilacetátot adunk hozzá, majd 12 n kénsavval 2,5 pH értékűre savanyítjuk. Ezután az etilacetátos réteget elválasztjuk, bepároljuk, a maradékot etilacetátban oldjuk és átkristály ősi tjük. Végül, amennyiben az azetidinon-szulfinsav terméket nem kívánjuk izolálni, a katolitot eltávolítjuk a katód szegmensből és az alábbiakban ismertetett következő oxidációs lépésben közvetlenül használjuk fel. Az (V) általános képletű 3-(S)-acilamino-2-(R)szulfinsav-azetidinon vegyületeket ezután a (VII) általános képletű epi-oxazolin vegyületté alakítjuk. Az 1. ábrán, a reakcióvázlatban az oxidációs eljárást „ox” jelzéssel adtuk meg. Az oxidációs eljárás során legalább egy mól, de inkább 1,5 mól ekvivalens oxidáló ágenst keverünk egy mól ekvivalens 2-(R)-szulfonsav-azetidinon vegyülethez. Ennél nagyobb oxidálószerfelesleg is alkalmazható, de ez nem jár előnyös javulással. Előnyösen körülbelül 1,0-1,1 mól ekvivalens oxidálószert alkalmazunk egy mól ekvivalens 2-(R)-szulfinsav-azetidinonra vonatkoztatva. A kapott elegyet előnyösen inert szerves oldószerben oldjuk és a reakcióelegyet a reakció befejeződéséhez szükséges ideig, körülbelül 0°C-30*C közötti hőmérsékleten tartjuk. Az oxidációs reakciót végezhetjük olyan 2-(R)-szulfonsav-azetidinon felhasználásával, amelyet előzetesen izoláltunk és/vagy tisztítottunk, illetve az oxidálószert közvetlenül is hozzáadhatjuk a katolithoz, miután azt a katód szegmensből eltávolítottuk. A reakcióban alkalmazott oxidálószer változó lehet. Ilyen jellemző oxidálószerek például az ólom(IV)-vegyületek, mint az ólomacetát, az ólomoxid és hasonlók; a mangán-(IV)-vegyületek, mint a mangán-acetoacetonát, a mangánoxid és hasonlók; a nátriumhipoklorit; az N-halo-imidek, mint az N-bróm-szukcinimid, és hasonlók; az ammónium-cérium-nitrát, és hasonlók, egyéb vegyületek. Előnyösen alkalmazható oxidálószerek az ólom(IV)-vegyületek, mint az ólomtetraacetát, vagy az N-bróm-imidek, mint az N-bróm-szukcinimid. Az oxidációs eljárást előnyösen az epi-oxazolin képzés reakciókörülményei között sem a reagensekkel, sem a termékkel nem reagáló szerves oldószerben végezzük. Alkalmas inert szerves oldószerek például az aromás szénhidrogének, mint a benzol, a toluol, etil-benzol, a kumol és hasonlók; a halogénezett szénhidrogének, mint a széntetraklorid, a klórbenzol, a bromoform, a brómbenzol, a diklórmetán, az etilénklorid, az 1,1,2-triklór-etán, az etilén-dibromid és hasonlók; az amidok, mint az N,N-dimetil-formamid és hasonlók; az alkoholok, mint a metanol, az etanol és hasonlók; az észterek, mint az etilacetát és hasonlók; a nitrilek mint az acetonitril és hasonlók; és más alkalmas inert oldószerek. Előnyösen alkalmazható oldószerek az N,N-dimetil-formamid, a metanol, az acetonitril, az etilacetát, a diklórmetán és hasonlók. Az oxidációs reakció hőmérséklete körülbelül 0 *0-30 °C közötti. A reakció hőmérséklete előnyösen ezen értékhatár alsó része, általában körülbelül 0 °C-5 °C közötti érték. Az oxidációs reakció jellemzően igen rövid idő, rendszerint néhány perc alatt lejátszódik. Azonban a reakció idejét nagymértékben, akár több órával is megnyújthatjuk lényeges változás bekövetkezése nélkül. Általános esetben a reakcióidő nem hoszszabb, mint egy óra. Az epi-oxazolin termékeket az irodalomban ismert módszerekkel izoláljuk. Konkrét példákat az izolálásra az alant leírt példákban adunk meg. A fenti oxidációs reakciót részletesebben és teljesebben ismertetjük a 442 052 számú amerikai egyesült államokbeli kiegészítő szabadalmi leírásban, mely azonos a T/32 116 számon közzétett 3922/83. sz. magyar bejelentéssel. 5 10 15 20 25-30 3b 40 45 50 55 60 65 5
