188037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolino-azetidinon-származékok előállítására
1 .188 037 2 dathoz és a keletkező elegyet egy elektrolizáló cella, amely cinkkatódot (24 cm2) tartalmaz és 0 °C-ra van termosztálva, katódterébe visszük. Az elektrolízist 21 ma/cm2 katódárammal végezzük és így N-[benzhidril-3'-hidroxi-metil-2'-il-2'-(R,S)-but-3'enoát]-2-(R)-(nátrium-szuIfinát)-3-(S)-(p-toluilamido)-4-oxo-azetidint kapunk. b) NBS oxidáció Az elektrolízis befejeződése után a katolitot egy lombikba visszük és hirtelen lehűtjük 0 °C-ra alkoholos-jeges fürdőben. Ezt követően 1,47 g N-brómszukcinimid 50 ml metanollal készített oldatát lassú ütemben egy csepegtető tölcsérrel hozzáadjuk a lehűtött katolithoz, majd a hozzáadás végén a keletkező reakcióelegy HPLC analízisével kimutatjuk az oxidáció teljessé válását. Ezután 1 : 1 arányú 0,3 mólos 7-es pH-jú foszfát-/telített nátrium-klorid-oidat-elegyet, amely 1% nátrium-hidrogénszulfitot tartalmaz, adunk a reakcióelegyhez és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos rétegeket egyesítjük, háromszor mossuk 1 : 1 arányú 0,3 mólos 7-es pH-jú foszfát-/telített nátrium-klorid-elegygyel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, betöményítjük é.s hűtőszekrénybe tesszük. A lehűtött koncentrátumot szűrjük és így 1,477 g kristályos cím szerinti terméket kapunk. nmr (csak a nagyobb azonosító csúcsok) (DMSOdjj): 5 6,18 (d, 1, 2'-(R)-izomer C-5 protonja), 6,38 (d, 1, a 2'-(S)-izomer C-5 protonja). C. Eljárásmód a) Elektrolízis 48 ml metanol és 4 ml ecetsav felhasználásával 0,1 mólos nátrium-acetát-oldatot készítünk. Ezután 4,0 g benzhidril-7-(S)-(p-toluil-amido)-3- hidroxi-metil-3-cefem-4-karboxilátot adunk az oldathoz és a keletkező elegyet egy elektrolizáló cella katódterébe visszük, amely ólomlemez katódot (24 cm2) foglal magában és 0 °C-ra van termosztálva. Az elektrolízist 25 ma/cm2 áramerősség mellett közelítőleg 3500 másodpercig végezzük és így N[benzhidril-3'-hidroxi-metil-2'-il-2'-(R,S)-but-3'anoát]-2-(R)-(nátrium-szulfinát)-3-(S)-(p-toluilamido)-4-oxo-azetidint állítunk elő. b) NBS oxidáció Az elektrolízis befejezése után a katolitot egy lombikba visszük és hirtelen lehűtjük 0 °C-ra jegesalkoholos fürdőben. Ezután 1,5 egyenértéknyi N- bróm-szukcinimid közelítőleg 50 ml metanollal készített oldatát adjuk ’ assú ütemben egy csepegtető tölcsérrel a lehűtött katolithoz. Abban az esetben, ha a HPLC analízis azt mutatja, hogy az oxidációs reakció befejeződött, akkor 1 : 1 arányú mólos 7-es pH-jú foszfát/telített nátriumklorid-oldat-elegyet, amely 1% nátrium-hidrogénszulfitot tartalmaz, adunk a reakcióelegyhez és a keletkező oldatot etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az etil-acetátos rétegeket egyesítjük, 1: 1 arányú, 0,3 mólos 7-es pH-jú foszfát-/telített nátrium-klorid-oldat elegygyei háromszor mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, betöményítjük és hűtőszekrénybe tesszük. A lehűtött oldatot szűrjük és így 2,57 g kristályos anyagot szűrünk ki, amely a cím szerinti termék. nmr (csupán a nagyobb azonosító csúcsok) (DMSOd6): 5 6,18 (d, 1, 2'-(R)-izomer C-5 protonja), 6,38 (d, 1, 2'-(S)-izomer C-5-protonja. 3. példa Benzhidril-(2'-(R,S))-2'-[(lR,5S)-3-(2-(tien-2--il)(-7-oxo-4-oxa-2,6-diaza-biciklo[3.2.0]-hept-2-en-6-il]-4'-hidroxi-3'-exo-metilén-butirát a) Elektrolízis 35 ml DMF és 2,0 ml ecetsav 10%-os vizes oldatának a felhasználásával 0,1 n tetraetil-ammóniumperklorát-oldatot készítünk. Ezután 2,0 g benzhidril-7a-[2-(tien-2-il)acetamido]-3-hidroxi-metil-3- cefem-4-karboxilátot adunk ehhez az oldathoz, majd a keletkező elegyet egy 0°C-ra termosztált elektrolizáló cella katódterébe visszük. Egy kationcserélő membrán-szeparátort és platina-anódot 3,6 pH-ás 1 n acetát-pufferben tartalmazó anódteret helyezünk az elektrolizáló cella katódterébe. A katolitot oxigénmentesítjük kevés argongázzal. Az elektrolízist úgy végezzük, hogy a katódáramot 150 ma-ra (10,7 ma/cm2) állítjuk be és fenntartjuk ezt az áramot az egész elektrolízis folyamán. b) Ólom-tetraacetátos oxidáció A katolitot, amely N-[benzhidril-3'-hidroximetil-2'-il/-(R,S)-but-3'-enoát]-2-(R)-tetraetilammónium-szulfinát/-3-(S)-(tien-2-il-acetamido)-4-oxo-azetidint tartalmaz, elvesszük a katódtól és savas nátrium-klorid-oldathoz adjuk. Az oldatot etil-acetáttal extraháljuk és a kivonatot savas nátrium-klorid-oldattal mossuk adagonként, utána vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet hirtelen 0 °C-ra hűtjük alkoholosjeges fürdőben. Ezt követően 1,6 ólom-tetra-acetát adunk az etil-acetátos oldathoz és 15 percig 0 °C-on reagálni hagyjuk. Ezután az ólom-tetraacetátot szűréssel eltávolítjuk és az etil-acetátos szűrletet néhányszor mossuk 7-es pH-jú 0,3 normál foszfátoldattal. Az etil-acetátos szűrletet ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson bepároljuk, így világossárga színű habot kapunk. Ez a hab túlnyomóan a benzhidril-(2'-(R,S)-2'-[(lR,5S)-3-(2-(tien-2-il))-7-oxo-4- oxa-2,6-diaza-biciklo[3.2.0]-hept-2-en-6-il]-4'hidroxi-3'-exometilén-butirát C-2'-(S)-izomerjét tartalmazza. nmr: (DMSOd6): 5 6,10 (d, 1, C-5H). 5 10 15 20 25 '30 35 40 45 50 55 60 65 6
