188037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolino-azetidinon-származékok előállítására
1 . 188 037 2 4 példa C-5 H abszorpciót 8 6,05-nél 8 6,28 helyett; FDMS: 316. Nátrium-(2'-(R,S))-2'-[(lR,5S)-3-(p-toluil)-7--oxo-4-oxa-2,6-diaza-biciklo[3.2.0]-hept-2-en-6-il]-4'-hidroxi-3'-exometilén-butirát 5 ° Eljárásmód a) Elektrolízis A. Eljárásmód a) Elektrolízis 10 1,0 g nátrium-7-(S)-(p-toluil-amido)-3-hidroximetil-3-cefem-4-karboxilátot feloldunk 0,25 mólos vizes nátrium-szulfát-oldatban. Az oldatot egy elektrolizáló cella katódterébe visszük, ahol a cellatereket egy NafionTM 427 kationcserélő membrán 15 választja el egymástól. Az anolit szintén egy 0,25 mólos vizes nátrium-szulfát-oldat. A katolit pH-ját 5,5-re állítjuk és ezen az értéken tartjuk az elektrolízis folyamán 0,1 normál kénsav hozzáadásával. A cellát 10 °C-ra termosztáljuk és a katódpo-20 tenciált — 1,85 V-nál tartjuk és így N-[nátrium-3'hidroxi-metil-2-il-2'-(R,S)-but-3'-enoát]-2-(R)(nátrium-szulfinát)-3-(S)-(p-toluilamido)-4-oxoazetidint állítunk elő. b) Oxidáció A katolitot elvesszük a katódtérből és 1 mólos foszfátoldatot (pH = 7) 5 ml mennyiségben és etil- 30 acetátot 50 ml mennyiségben adunk a katolithoz. A kapott oldatot jeges-alkoholos fürdőben gyorsan lehűtjük és az oldat pH-ját 2,5-re állítjuk be 12 n kénsav-oldat hozzáadásával. A lehűtött oldathoz ezután 2 ml dimetil-formamidban oldott 800 mg 36 N-bróm-szukcinimidet körülbelül 5 perc leforgása alatt cseppenként adunk és minden csepp hozzáadása után megvárjuk a sárga szín eltűnését. A hozzáadás folyamán a lehűtött reakcióelegy pH- ját 2,5 és 1,8 között tartjuk. Ezt követően 200 mg 40 nátrium-biszulfitot adunk az elegyhez és a rétegeket szétválni hagyjuk. A vizes réteget 50 ml etil-acetáttal extraháljuk és a két réteget ez idő alatt alacsony hőmérsékleten tartjuk jég hozzáadásával. Az etilacetátos réteget és a kivonatot egyesítjük és 45 0,1 n hidrogénklorid-oldat/telített nátrium-kloridoldat eleggyel mossuk (2-szer 50-50 ml-el). A etilacetátos oldatot ezután magnézium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. A szűrletet a kristályosodási pontig betöményítjük és utána tovább bepároljuk 50 mindaddig, ameddig körülbelül 10 ml szűrlet marad. Ezt az oldatot éjszakán át hűtjük és így 406 mg (52%) terméket kapunk, amely a nátrium-(2'-(R,S)-2'-[lR,5S)-3-(p-toluil)-7-oxo-4-oxa-2,6-diazabiciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il]-4'-hidroxi-3'-exometi- 55 lén-butirát C-2'-(R)- és C-2’-(S)-izomerjének 1 ; 4 arányú elegye. nmr: (DMSOd6) C-2'-(S)-izomer; 2,32 (s, 3, pali ra-metil), 3,92 (s, 2, (y \^ ^OH), 4,86 (s, 1, 60 CH2 C-2' H), 5,14, 5,34 (2 x széles, s, 1, exometilénprotonok), 5,40 (d, 1, C-l H), 6,28 (d, 1, C-5 H), 7,22-7,88 (m, 4, aromás protonok); C-2'-(R)izomer, ugyanaz, mint a C-2'-(S)-izomer, kivéve a gg Az elektrolízist a fentiek szerint végezzük a következő változtatásokkal: az anolit és a katolit egyaránt 0,5 mólos vizes nátrium-klorid-oldat. A cellatereket mikropórusos üvegfrit választja el és a katódpotenciált - 1,85 V-ont tartjuk az elektrolízis folyamán. Végül a katolit pH-ját 7-re állítjuk és 4,5-7,5 tartományban tartjuk 0,1 n hidrogénklorid-oldat hozzáadásával. b) Oxidáció A katolitot, amely N-[nátrium-3'-hidroxi-metil-2- il-2'-(R.S)-but-3'-anoát]-2-(R)-(nátrium-szulHnát)- 3-(S)-(p-toluil-amido)-4-oxo-azetidint tartalmaz, elvisszük a katódtérből és jeges-alkoholos fürdőben gyorsan lehűtjük. A lehűtött oldathoz hozzáadunk 25 1,5 g nátrium-hidrogénkarbonátol, utána pedig 2 ml dimetil-formamidban oldott 399 mg N-brómszukcinimidet. A reakcióelegy kezdeti pH-ja 8,1, a végső pH-ja pedig 7,4, míg a legkisebb pH-érték 7,0. A folyamat előrehaladását HPLC-vel követjük Körülbelül 0,5 órával az első hozzáadás után újabb 289 mg N-bróm-szukcinimidet adunk a reakcióelegyhez 2 ml dimetil-formamidban oldva. Körülbelül 10 perc múlva harmadszor is adunk N- bróm-szukcinimidet 90 mg mennyiségben dimetilformamidban oldva a reakcióelegyhez. Ezután HPLC-vel megelemezzük a reakcióelegyel és megállapítjuk, hogy 385 mg termék van jelen a 2'-(R)- és a 2'-(S)-izomer kombinációjaként. C. Eljárásmód a) Elektrolízis Az elektrolízist a B) eljárásmód szerint végezzük a következő változtatásokkal; a katolit és az anolit 0,25 mólos vizes nátriumszulfát-oldat. A kalódpotenciált az elektrolízis folyamán - 1,85 V-on tartjuk. A katolit pH-ját 8,0-as értéken tartjuk az elektrolízis során 0,1 n kénsav hozzáadásával. A katolit pH-ja az elektrolízis alatt 5 és 8,5 között van. b) Oxidáció A katolitot, amely N-[nátrium-3'-hidroxi-rrelil-2-il-2’-(R,S)-but-3'-anoát]-2-(R)-(nátrium-szulfinát)-3-(S)-(p-toluil-amido)-4-oxo-azetidint tartalmaz, kivesszük a katódtérből és felülrétegezzük 50 ml etil-acetáttal. A keletkező elegyet gyorsan lehűtjük jeges-alkoholos fürdőben és hozzáadunk 469 mg NBS-t. A reakcióelegy pH-ja ekkor 6,0 és a végén 2,0. A rétegeket szétválni hagyjuk és az etil-acetátos réteget 40 40 ml 0,1 n hirtelen lehűtött és nátrium-kloriddal telített hidrogén-klorid-oldattal kétszer mossuk. A terméket vízzel extraháljuk. 7
