188037. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxazolino-azetidinon-származékok előállítására
1 188 037. 2 a kromatográfiás tisztítás különböző formái, a liofilizálás és hasonlók. Ahogy az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárással előállított oxazolino-azetidinonvegyületek hasznos közbenső termékek antibiotikus hatású vegyületek előállításánál. (V) általános képletű oxazolino-azetidinonokat (I) általános képletü azetidinon-szulfinsavak felhasználásával állítunk elő. Ezeket a vegyületeket penicillin oxigén-analógok előállításához használjuk, amelyek a 4 243 588 számú amerikai szabadalomban vannak leírva. (VI) általános képletű oxazolino-azetidinonokat (II) általános képletű azetidinon-szulfinsavak felhasználásával állítunk elő. Ezeket a vegyületeket cefalosporin oxigén-analógok előállításához használjuk, amelyek a 4 220 766, a 4 271 295 és a 4 271 296 számú amerikai szabadalmakban vannak leírva. E szabadalmak szerint az oxazolino-azetidinonokat a következő reakciósornak megfelelően használjuk fel. Ezeket a vegyületeket először bázissal kezeljük megfelelő konjugált kettőskötésű vegyüld előállítása végett. A konjugált terméket ezután propargilaikohollal kezeljük, hidratáljuk, ha sítjuk az oldalláncnál ózonnal, redukáljuk, halogénnel helyettesítjük, trifenil-foszfinnal kezeljük Wittig-reagens előállítása céljából és ismét ciklizáljuk és így baktériumellenes 1-oxa-detia-cefalosporint kapunk. (VII) általános képletű oxazolino-azetidinonokat (III) általános képletű azetidinon-szulfinsavakból állítunk elő, amelyeket cefalosporin oxigénanalógok készítésénél használunk fel, ahogy a 4 220 766, a 4 271 295 és a 4 271 296 számú amerikai szabadalmakban le van írva. E szabadalmak szerint az oxazolino-azetidinonokat bór-trifluoridéteráttal kezeljük a megfelelő 3-exometilén-cefalosporin oxigén-analógok előállítása érdekében. Ezeket ezután 3-metil-3-cefem-vegyületekké alakítjuk trietil-amin felhasználásával. A kővetkező példák a találmány bemutatására szolgálnak, de a találmány körét nem befolyásolják. 1. példa Benzhidril-[2'-(R,S)]-2'-[( 1 R,5S)]-3-[D-(4-)2,4- -diklór-benzoxi-karbonil-amino)(-4-(benzhidril-oxi-karbonil)-but-1 -il]-7-oxo-4-oxa-2,6-diaza-biciklo[3.2.0]hept-2-en-6-il]-4'-hidroxi-3’-exometilén-butirát A. eljárásmód a) Elektrolízis 48,0 ml metanol és 3,0 ml ecetsav felhasználásával 0,1 mólos nátrium-acetát-oldatot készítünk és 4,0 g benzhidriI-7-(S)-[D-(5-)2,4-díklór-benzoxikarbonil-amino)(-5-(benzhidril-oxi-karbonil)-valeramido]-3-hidroxi-metil-3-cefem-4-karboxilátszulfont adunk hozzá. Az oldatot ezután egy elektrolizáló cella katódterébe visszük és 0°C-ra termosztáljuk. Az elektrolizáló cella ólomlemez katódot és platina anódot tartalmaz, amelyeket kationcserélő membrán választ el. Az elektrolízist 400 ma (19 ma/cm2) állandó áramerősséggel addig folytatjuk, ameddig a katolit HPLC analízise azt nem mutatja, hogy az elektrolízis befejeződött és az N[benzhidril-3'-hidroxi-metil-2'-il-2'-(R,S)-but-3'enoát]-2-(R)-nátrium-szulfinát-3-(S)-[D-((5-)2,4- diklór-benzoxi-karbonil-amino)(-5-(benzhidriloxi-karbonil)-valeramido]-4-oxo-azetidin nem keletkezett. b) NBS oxidáció A katolitot egy lombikba visszük és hirtelen lehűtjük körülbelül 0°C-ra alkoholos-jeges fürdőben. Ezután 1,18 g N-brómszukcinimid 50 ml metanollal készített oldatát adjuk lassú ütemben a hideg katolithoz állandó keverés közben. A hozzáadás befejezése után HPLC elemzéssel követjük az oxidáció teljessé válását. Az oxazolin-azetidinonterméket tartalmazó oldathoz hozzáadjuk 0,3 mólos 7-es pH-jú vizes foszfát-pufferoldat és 1% nátrium-hidrogénszulfitet tartalmazó telített vizes nátrium-klorid oldat 1 : 1 arányú elegyét. A pufferolt oldatot etil-acetáttal kétszer extraháljuk, e két etilacetátos réteget egyesitjük és mossuk az 1 : 1 arányú 0,3 mólos 7-es pH-jú foszfát-puffer (telített nátriumklorid-oldat-eleggyel, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk, így habszerű anyagot kapunk. E hab kis mennyiségének preparatív vékonyrétegkromatográfiás vizsgálata), amelynél 3 : 2 tf/tf arányú etilacetát (toluol eluáló szert használunk) azt mutatja, hogy a kapott termék benzhidril-(2'-(R)(-2'[( 1 R,5S)-3-[D-(4-(2,4-diklór-benziloxi-karbonil-4- (benzhidril-oxi-karbonil)-but-1 -il]-7-oxo-4-oxa-2,6-diaza-biciklo[3.2.0]-hept-2-en-6-il/-4'-hidroxi- 3'-exometilén-butirát és a megfelelő 2'-(S)-izomer; nmr (CDC13) C-2'-(S)-izomer: 5 0,8-2,6 fm, 6-(CH2)3-J, 4,04 ab kvartét, 2, ( .L .OH), XCHf 4,96 (m, 1,4-metin butilcsoport-proton), 4,96 (s, 1, C-2'H), 5,03, 5,28 (2 x)s, 1, exometilén-proton)), 5,06 (d, 1, C-1H), 6,10 (d, 2 C-5H), 6,89, 6,92 (2 x)s, 1 benzhidril-csoport metin-proton); C-2'-(R)-izomer: ő 0,8-2,6 [m, 6, -(CH2)3-], 4,2 II (ab kvartét, 2, \ .OH), 4,9 (m, 1,4-metin XCH2X butil-csoport-proton), 4,95 (s, 1, C-2'H), 5,01 (d, 1, C-l H), 5,1, 5,37 (2 x)s, 1, exo/netilén-proton)), 5,75 (d, 1, C-5 H), 6,87, 6,91 (2 x)s,l, benzhidrilcsoport metin-proton), 7-7,8 (m, 24, aromás és amido-csoport protonok). B. Eljárásmód a) Elektrolízis 25,5 ml acetonitril, 8,5 ml víz és 2 ml ecetsav felhasználásával 0,1 mólos tetraetil-ammónium-perklorát-oldatot készítünk. Az oldathoz hozzáadunk 1 g benzhidril-7-(S)-[D-(5-(2,4-diklór-benzoxi-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
