188035. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új platina-diamin-komplex előállítására
1 188 035 2 a legveszélyesebb, és ez a gyakorlatban adagolható dózist behatárolja. Meglepően azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek nem rendelkeznek nemkívánatos mellékhatásokkal. Ezt patkányok hisztológiás vizsgálatával bizonyítottuk, melyet a találmány szerinti vegyületek toxikus dózisainak adagolása után végeztünk el. A PDD-vel végzett hasonló vizsgálatok nagymértékű vesekárosodást mutattak ki. A találmány szerinti vegyületeknek nincs káros hatásuk a vesékre. Egy általánosságban felismert, jelentős módszer a vesetoxicitás értékelésére a vérben lévő karbamid (vérkarbamid nitrogén, BÚN), melyet nem-protein nitrogénnek (NPN) is neveznek, mennyiségének meghatározása. Továbbá a vizsgálatok bebizonyították, hogy a találmány szerinti vegyületek nem befolyásolják a vérben lévő karbamid mennyiségét. Az LDi0 és az LDjo mennyiségű dózisok adagolása esetén a vérben lévő karbamid-nitrogén mennyisége azonos volt a kontroll értékekkel. A PDD ezzel ellentétben LD10 nagyságú dózis esetén négyszer, LD50 dózis esetén 11-szeres mennyiségű karbamid-nitrogén feldúsulást eredményez a vérben a kontroll vegyülethez képest. A táblázat Rákellenes aktivitás egerek esetért Vegyület képlete egér kód* tumor* dózis/injektálás mg/kg T/d (%) (VII) 06 LE 36,00 246 LE/cis-PDD 24,00 > 500 (3/6) (Vili) BDF, LE 40,00 200 (IX) BDF, LE 6,00 207 (X) BDFi LE 128 229 (1/6) LE/cis-PDD 64 144 (XI) BDF, LE 24 214 LE-cis-PDD 18 144 (XII) BDF, LE 128 >643 (4/6) LE/cis-PDD 96 150 (XIII) BDF, LE 128 >643 (3/6) LE/cis-PDD 96 188 (XIV) BDF, LE 8 229 (XV) BDF, LE 80 283 LE/cis-PDD 80 231 (XVI) BDF, LE 30 217 LE/cis-PDD 15 188 (XVII) BDF, LE 6 200 LE/cis-PDD 6 163 (XVIII) BDF, LE/cis-PDD 16 230 a: A vizsgálati eljárással kapcsolatos részletesebb információt lásd a következő irodalmi helyen: Instruction 14, Screening data summary interpretation and outline of current screen, Maryland, 20014, 1977. b: 02 = egér kód B6D2Fj (BDFj); 03 *= egér kód C 57 CL/6; 06 = egér kód CD2F, (CDF,) c: PS = P 388 lymphocitikus leukémia; LE = 1210 lymphoid leukémia; EM = ependymoblastoma; B, = B,6 melano-carcinoma. d: A kezelt és a kezeletlen egerek túlélési idejének aránya. A terápiás aktivitás T/C 125-nél jelentős. LE/cisz-PDD azt jelenti, hogy a cisz-PDD-vel szemben rezisztens volt a tumor. Találmányunkat az alábbi példákkal illusztráljuk anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa Cisz-diklór-1,1 -di- ( amino-met il ) cik lohexán - -plalina(II) előállítása 16 g K2PtCl4 és 160 ml viz oldatát 26,4 g káliuinjodid és 20 ml víz oldatához öntöttük, majd a/ elegyet 5 percig vízfürdőn melegítettük. Ezután 6,4g l,l-di-(amino-metil)-ciklohexánl adtunk hozzá, és miután az elegy 5 percig forrt, a csapadékot elválasztottuk és háromszor mostuk forró vízzel, kétszer hideg etil-alkohollal és kétszer éterrel. A kapott jód-származék 11,8 g-ját 48 ml vízben oldott 6,6 ezüst nitráthoz adtuk. Miután az elegyet 10 percig kevertettük 95-100 °C-on, az ezüst-jodidot leszűrtük és vizzel mostuk. A tiszta szűrlethez. 3,28 g kálium-kloridot adtunk és az elegyet 12 percig 95-100 °C-on forraltuk. Miután a keverék lehűlt a csapadékot elválasztottuk és vizzel mostuk. Kitermelés: 6,0 g Elemanalízis: (súly %) számított: C: 23,53; H: 4,45; N: 6,87; PT: 47,80 talált: C: 23,32; H: 4,46; N: 6,86; PT: 47,63. NMR analízis: CH2 (gyűrű): 1,3 (szingulett) (széles) CH2 (to N): 2,2 (triplett) • NH2: három széles csúcs 4,8; 4,2 és 5,5 Olvadáspont: 2. példa Cisz -l,l-di-( amino-met il) -ciklohexán-hidroxi-malonát-platina(II) előállítása 1,6 g 1. példa szerint előállított vegyületet 25 ml vízben oldott 1,28 g ezüst-nitráthoz adtunk. Azeiegyet 1 órán keresztül 40 °C-on kevertettük, majd az ezüst-kloridot leszűrtük és vizzel mostuk. A tiszta szűrlethez 10 ml vízben oldott 0,456 g hidroxi-malonsavat és 0,455 g kálium-hidroxidot adtunk. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten való kevertetés után a csapadékot leszűrtük és szárítottuk. Kitermelés: 77% Elemanalízis: számított: C: 29,01; H: 4,43; N: 6,15; Pt: 42,84; 0:17,58 talált: 0 28,77; H: 4,38 ; N: 6,18; Pt: 42,96; 0:17,54. O. p.: 248 ’C (elbomlik) NMR analízis: CH2 (gyűrű): 1,30 (szingulett) CH2(NH2): 2,15 (szingulett) (széles) H: 4,78 (dublett) OH: 4,05 (dublett) NH2: 5,35 (szingulett) (széles) Kísérő vonalak: 4,83 5,97 Ji95Pt ír : 68 Hz 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
