188027. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-(ill 1,5-di)-helyettesített uracil-származékok előállítására
1 188 027 2 t\ találmány tárgya új, iparilag alkalmazható eljárás az (1) általános képletű 5-helyettesített uracil-származékok - ahol (i) °^ír 0 H R jelentése 1-10 szénatomos alkil-, fenil- vagy feni!-(l-4 szénatomos)-alkil-csoport előállítására. Ismeretes (C. Heidelberger, „Cancer Medicine”, J. F. Holland and Frei, eds, Lee and Febiger, Philadelphia, 1973, 768. oldal; E. De Clark, J. Descamps, P. J. Barr, A. S. Jones, P. Serafinowski, R. J. Walker, G. F. Huang, P. F. Torrence, C. L. Schmidt, M. P. Mertes, T. Kulikowski and D. Shugar, „Antimetabolites in Biochemistry, Biology and Medicine”, J. Skoda and P. Langen, eds, Pergamon Press, Oxford, 1978, 275. oldal; Proc. Natl. Acad. Sei-, USA, 76, 2947. (1979; Biochem. Pharmacol., 25, 1233. (1976); FEBS Letters, 40, Supplement, S48 (1974)], hogy egyes 5-helyettesített uracil-származékoknak rákellenes és antivirális hatásuk van. Egyes 5-szubsztituált orotsav-származékokról az is ismert, hogy gátolják a pirimidin bioszintézisét [Theoret. Bioi., 26. 19. (1970); Collect. Czech. Chem. Commun., 3, 1778. (1968)]. Az említett biológiai hatásuk alapján ezen vegyületek rák-, vírus-, illetve baktériumellenes hatású gyógyászati készítmények hatóanyagaiként kerülhetnek felhasználásra. Az (I) általános képlet fogalmi körébe eső vegyületek előállítására több laboratóriumi eljárás is ismeretes. A J. A. C. S., 55, 1733-35. (1933) alatti szakcikk timin [az (I) általános képletben R metilcsoportot jelent] előállítását ismerteti a-cianopropionsavból kiindulva. Ezt ecetsavanhidrid jelenlétében karbamiddal hevítik és így a-cianopropionil-karbamidot nyernek. Az a-ciano-propionil-karbamidot meleg vizes közegben platina katalizátor jelenlétében hidrogénezik, majd a katalizátor kiszűrése után a reakcióelegy megsavanyításával kapják a timint. Az eljárás ipari méretekben történő alkalmazását a hidrogénezési lépés igen megnehezíti. A J. A. C. S., 68, 912-13. (1946) alatti szakcikk javított eljárást közöl a timin előállítására. Dietiloxalátból és etil-propionátból Claisen-kondenzációval etil-etoxalil-propionátot készítenek, ezt platina-oxid katalizátor jelenlétében hidrogén atmoszférában redukálják, a kapott dietil-3-metil-malátot elhidrolizálják, majd az így nyert szabad 3-metilalmasavat füstölgő kénsavban karbamiddal kondenzáltatják. Ezen eljárás ipari megvalósítását mind a platina-oxid jelenlétében végzett hidrogénezés, mind a füstölgő kénsavas kondenzáltatás erősen megnehezíti. AJ. Chem. Soc.,'157-161. (1958) alatti szakcikkből további eljárás ismerhető meg uracil- és timinanalógok előállítására. Ennek kiindulási anyaga a ß-alkoxi-akriloil-izocianät, illetve a ß-alkoxi-ametil-akriloil-izocianát. Ezeket a megfelelően szubsztituált akrilsav-kloridból állítják elő ezüstcianáttal. A kapott izocianátok igen reakcióképesek, bomlékonyak. Az ismertetett eljárás szerint ezeket primer aminokkal reagáltatva előállítják a megfelelő N'-(ß-aIkoxi-akriloil)-N"-szubsztituält karbamidot, majd ezt vizes metilaminos, ammóniás vagy nátrium-hidroxidos közegben melegítve ciklizálják. Az eljárás iparilag nem alkalmazható, mert az ezüst-cianát igen költségessé teszi, az intermedier bomlékonysága pedig jelentős gyártási veszteségeket okozhat. Karbamidból és etil-(ß-formil)-propionätböl, illetve etil-)ß-formil)-butirätböl füstölgő kénsavas közegben állítanak elő timint, illetve etil-uracilt 50, illetve 41%-os kitermeléssel az Izv. Akad. Nauk. SSSR Ger. Khim., 1968 (4), 918-920. alatti szakcikk, illetve a 197 597 sz. szovjet szabadalmi leírás szerint. Az eljárás ipari alkalmazását a füstölgő kénsavas közeg igen megnehezíti. 5-Szubsztituált barbitursavból víz jelenlétében foszforoxikloriddal, vagy tionilkloriddal 6-klór-5- szubsztituált-uracilt állítanak elő, majd ezt ismert módszerekkel timin-analógokká redukálják az 1 250 829.sz. német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat szerint. Ipari alkalmazást itt is a korrozív közeg tesz kérdésessé. a-Metil-akriloil-karbamidból lítium-palládiumklorid katalizátor segítségével állítják elő a timint a Chem. Ind. (London), 11, 485-86. (1976) alatti szakcikk szerint. Az eljárást az alkalmazott katalizátor miatt ipari körülmények között túl költséges lenne alkalmazni. A 81,34 671 sz. japán nyilvánosságrahozatali irat etil-(a-formil)-propionátból kiinduló eljárást ismertet timin előállítására. Eszerint az etil-(aformil)-propionátot metanolos-sósavas közegben karbamiddal reagáltatják 50 °C-on 4 órán át, majd a kapott olajat metanolos közegben nátrium-metiláttal 100 °C-on 4 órán át hevítik. Az eljárást nehezíti, hogy a nátríum-metilátos reakciót vízmentes közegben kell végezni. A J. A. C. S., 74, 2432-34. (1952) szakcikke szerint etil-(ß,ß-dietoxi-a-metil)-propionätböl és tiokarbamidból tiotimint állítanak elő nátriumetoxid jelenlétében vízmentes közegben. A nehézséget itt is a vízmentes közeg szükségessége és az okozza, hogy a terméket még - például hidrogénperoxidos kezeléssel - kénmentesíteni is kell. Látható, hogy az eddig ismertté vált eljárások egyike sem teszi lehetővé a timin, illetve az (I) általános képletű szubsztituált uracil-származékok gazdaságos, egyszerű ipari előállítását. Célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, amely egyszerűen biztosítható reakciókörülmények mellett lehetővé teszi az (I) általános képletű vegyületek ipari előállítását. Meglepő módon azt találtuk, hogy iparilag könnyen előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületeket, ha a) egy (II) általános képletű dihalogén-karbonsav-halogenidet - ahol R jelentése a fenti, I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6:5 2
