188021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-szubsztituált metil-cef-3-ém-karbonsavak előállítására
1 188 021. 2 dibenzil-etilén-diaminnal, trietil-aminnal, trimetilaminnal, tributil-aminnal, piridinnel, dimetilanilinnel, N-metil-piperidinnel, N-metíl-morfolinnal, dietil-aminnal, diciklohexil-aminnal és hasonlókkal képzett sókat (a savas csoporton képzett sókként). R2 jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált triazolil- vagy tetrazolil-csoport, amely a cefémgyűrű 3-heIyzetében lévő exometiléncsoporthoz szén-nitrogén kötésen át kapcsolódik. Az említett triazol- vagy tetrazolil-csoportok közé 1,2,3-triazo- 1Ü-, 1,2,4-triazolil- és 1,2,3,4-tetrazolil-csoportok tartoznak. Bár ezeknek a triazolil- és tetrazolilcsoportoknak izomereik vannak, gyűrűjükben lévő bármely nitrogénatom kapcsolódhat a 3-exometiléncsoporthoz. Az összes ilyen eset a találmány oltalmi körébe tartozik. Speciális példáik a következők: l-(l,2,3-triazolil)-, 2-(l,2,3-triazolil)-, 1- ( 1,2,4-triazolil)-, 2-( 1,2,4-triazolil)-, 4-( 1,2,4-triazolil)-, l-(l,2,3,4-tetrazolil)-, és 2-(l,2,3,4-tetrazolil)csoportok. Továbbá a triazolil- és tetrazolil-csoport jelentésű R2 csoportok a halogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkiltio-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-, 1-5 szénatomos alkanoilamino-, (1-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-5 szénatomos alkil)-, ciano- és amino-csoport szubsztituensek közül legalább eggyel lehetnek szubsztituálva. Az R2 csoport meghatározásában az „1-5 szénatomos alkilcsoport” kifejezés azonos jelentésű az R1, R3 és R4 csoportoknál megadottakkal; az „1-5 szénatomos alkiltio-csoport” kifejezés —S—(1-5 szénatomos alkil)-csoportot jelent, amelyben az 1-5 szénatomos alkilcsoport az előbb megadottakkal azonos jelentésű; az „1-5 szénatomos alkoxikarbonilcsoport” kifejezés 1-5 szénatomos alkil—O—CO— csoportot jelent, amelyben az 1-5 szénatomos alkilcsoport az előbb megadottakkal azonos jelentésű; az „1-5 szénatomos alkanoilaminocsoport” kifejezés például acetil-amino-, propionil-amino-, butiril-aminocsoportot és hasonlókat jelent; az „(1-5 szénatomos alkoxikarbonil)(1-5 szénatomos alkil)-csoport” kifejezés az előbb megadott jelentésű 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportokat és az előbb megadott jelentésű 1-5 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó csoportokat jelent; a halogénatom fluor-, klór- vagy jódatom. A jelen találmány oltalmi körébe tartozik az öszszes izomer (például optikai izomerek és hasonlók), valamint ezek keverékei, az összes kristályos forma és hidrát. A 3-helyzetben végzett átalakítási reakcióban az I általános képletű 7-amino-3-szubsztituált metil- A3-cefém-4-karbonsavak és származékaik úgy állíthatók elő, hogy a II általános képletű cefalosporánsavakat vagy a karboxilcsoporton képzett származékaikat vagy sóikat valamilyen szerves oldószerben valamilyen sav vagy savkomplex vegyület jelenlétében valamilyen triazolla! vagy tetrazollal reagáltatjuk, amelynek a gyűrűben lévő szénatomon szubsztituensei lehetnek, és ezt követően, kívánt esetben, eltávolítjuk a védőcsoportot, védjük a karboxilcsoportot, vagy a karboxilcsoportot valamilyen sóvá alakítjuk. Továbbá, szükség esetén, a 7-helyzetű aminocsoporton lévő szubsztituenst szokásos módon eltávolítva 7-helyzetben szubsztituálatlan aminocsoportot tartalmazó vegyülethez jutunk. Ezen előállítási eljárás szerint a II általános képletű vegyületet, a karboxilcsoporton képzett származékát vagy valamilyen sóját triazollal vagy tetrazollal reagáltatjuk, amely a gyűrűben lévő szénatomokon szubsztituenseket tartalmazhat, így jutunk az I általános képletű vegyülethez vagy sójához, amelynek képletében R2 jelentése a megfelelő szubsztituált vagy szubsztituálatlan triazolil- vagy tetrazolil-csoport. Az összes előbbi esetben a reakciót iparilag könnyű művelettel hajtjuk végre, a terméket magas kitermeléssel és nagy tisztaságban kapjuk. Olyan triazolként vagy tetrazolként, amelyek a gyűrűben lévő szénatomokon szubsztituensekkel rendelkezhetnek, a szubsztituálatlan vagy szubsztituált triazolil- vagy tetrazolil-csoport jelentésű R2 csoportnak megfelelő triazol vagy tetrazol használható, azaz az R2H általános képlettel ábrázolható triazol vagy tetrazol (R2 a szubsztituált vagy szubsztituálatlan triazol- vagy tetrazolil-csoportot jelenti, amelyet az előbbiekben R2 jelentésénél adtunk meg). Ezekben a triazolokban és tetrazolokban az [A], [B] és [C] vázlatokon -amelyeken R jelentése hidrogénatom vagy az előbb R2 csoport meghatározásánál említett valamilyen szubsztituens, és a két R csoport lehet azonos vagy különböző - bemutatott egyensúlyok szerinti tautomerek léteznek. Ezen izomerek bármelyike és bármilyen elegyük használható a reakcióban. A triazolok és tetrazolok, amelyek a gyűrűben lévő szénatomokon szubsztituenseket viselhetnek, szükség esetén valamilyen bázisos só vagy savas só formájában használhatók a reakcióhoz. Bázikus vagy savas sókként ugyanazok a sóformák használhatók, mint a II általános képletű vegyületek sói. A II általános képletű sav sója előbb elkülöníthető és azután használható fel, vagy in situ is elkészíthető. Az előbbi reakcióban használt savként vagy savkomplex vegyületként protonsavak, Lewis-savak és Lewis-savak komplex vegyületei használhatók. Protonsavra példaként kénsavak, szulfonsavak és szupersavak említhetők (a „szupersav” kifejezés a 100%-os kénsavnál erősebb savat jelent, és ide tartozik néhány kénsavfajta és szulfonsav). Különösen kénsav, klór-kénsav, fluor-kénsav és hasonló kénsavfajták használhatók; továbbá alkil(monovagy di-)szulfonsavak, például metánszulfonsav, trifluor-metánszulfonsav és hasonlók, és aril(mono-, di- vagy tri-) szulfonsavak, például p-toluolszulfonsav és hasonló szulfonsavak; perklórsav, fluor-kénsav és antimon-trifluorid komplexe (magic acid), fluor-kénsav és arzén-pentafluorid komplexe, trifluor-metánszulfonsav és antimon-pentafluorid komplexe, hidrogén-tetrafluoro-borát, kénsav és kén-trioxid komplexe és hasonló szupersavak. A Lewis-savakra bór-trifluorid említhető példaként. Lewis-sav komplex vegyületeként bór-trifluorid dialkil-éterekkel, például dietil-éterrel, dip-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 3
