188021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-szubsztituált metil-cef-3-ém-karbonsavak előállítására
1 188 021 ? ropil-éterrel, díbutil-éterrel és hasonlókkal képzett komplex sói; bór-trifluorid aminokkal, például etilaminnal, propil-aminnal, butil-aminnal, tríetanolaminnal és hasonlókkal képzett komplex sói; bórtrifluorid karbonsav-észterekkel, például etilformiáttal, etil-acetáttal és hasonlókkal képzett komplex sói; bór-trifluorid alifás savakkal, például ecetsavva), propionsawal és hasonlókkal képzett komplex sói; bór-trifluorid nitrilekkel, például acetonitrillel, propionitrillel és hasonlókkal képzett komplex sói említhetők. Ebben a reakcióban szerves oldószerként minden olyan szerves oldószer használható, amely nem hat károsan a reakcióra, és példaként különösen nitroalkánok, például nitro-metán, nitro-etán, nitropropán és hasonlók; szerves karbonsavak, például hangyasav, ecetsav, trifluor-ecetsav, diklór-ecetsav, propionsav és hasonlók; ketonok, például aceton, metil-etil-keton, metil-izobutil-keton és hasonlók; éterek, például dietil-éter, diizopropil-éter, dioxán, tetrahidrofurán, 1,2-dimetoxi-etán, anizol és hasonlók; észterek, például etil-formiát, dietil-karbonát, metil-acetát, etil-acetát, etil-(klór-acetát), butil-acetát és hasonlók; nitrilek, például acetonitril, butironitril és hasonlók; és szulfolánok, például szulfolán és hasonlók említhetők. Ezek az oldószerek használhatók egyedül vagy két vagy több oldószer keverékekeként. Továbbá ezekből a szerves oldószerekből és Lewis-savakból képzett komplex vegyületek is használhatók oldószerként. A használt sav vagy savkomplex-vegyület mennyisége 1 mól vagy több a II általános képletű vegyület vagy a karboxilcsoporton képzett származékának vagy sójának egy móljára számítva, és a körülményektől függően változhat. Különösen előnyös a savat vagy savkomplex-vegyületet 2-10 mól menynyiségben használni egy mól II általános képletű vegyületre számítva. Ha a savkomplex-vegyületet használjuk, ez maga használható oldószerként vagy használható két vagy több komplex vegyület elegye. A fenti reakcióhoz reagensként használt triazol vagy tetrazol mennyisége 1 mól vagy több a II általános képletű vegyület vagy a karboxilcsoporton képzett származéka vagy sója 1 móljára számítva. Különösen előnyös a II általános képletű vegyület 1 móljára számítva 1,0-5,Omol mennyiségben használni. A reakciót általában 0-80 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, és a reakcióidő általában néhány perctől tíz órányi időig terjed. Ha víz van a reakciórendszerben, akkor fennáll a veszélye annak, hogy nemkívánatos mellékreakciókat okozzon, például a kiindulási vegyület vagy a termék laktonizácíóját és a ß-laktäm-gyürü hasadását. Ennélfogva a reakciórendszert előnyösen vízmentes állapotban tartjuk. Ennek a követelménynek a teljesítése céljából a reakcíórendszerhez adható valamilyen megfelelő vízelvonószer, például valamilyen foszforvegyület (például foszfor-pentoxid, polifoszforsav, foszforpentaklorid, foszfor-triklorid, foszforil-triklorid vagy hasonlók), valamilyen szerves szililező szer [például N,0-bisz(trimetil-szilil)-acetamid, (trimetil-szilil)-acetamid, (trímetil-szilil)-klorid, dimetildiklór-szilán vagy hasonló], valamilyen szerves savklorid (például acetil-klorid, p-toluolszulfonilklorid vagy hasonló), valamilyen savanhidrid (például ecetsavanhidrid, trifluor-ecetsavanhidrid vagy hasonló), valamilyen szervetlen szárítószer (például vízmentes magnézium-szulfát, vízmentes kalciumklorid, molekulaszita, kalcium-karbid vagy hasonló) vagy hasonlók. Ha a fenti reakcióban kiindulási vegyületként a II általános képletű vegyület karboxilcsoportján képzett valamilyen származékát használjuk, akkor egyes esetekben, a reakció utáni kezeléstől függően, az I általános képletű megfelelő vegyület a cefémgyűrű 4-helyzetében szabad karboxilcsoportot tartalmazó formája kapható. A 4-helyzetben szabad karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű megfelelő vegyület azonban a szokásos módon végzett lehasító reakcióval is kapható. Ha a reakcióban olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, akkor ez szokásos módon észteresíthető vagy valamilyen sóvá alakítható. Ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 jelentése valamilyen észtercsoport, akkor erről az észtercsoportot szokásos módon lehasitva olyan I általános képletű vegyülethez juthatunk, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, s ez tetszés szerint valamilyen sóvá vagy más észterré alakítható át. Ha olyan I általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében R1 jelentése valamilyen sóképző csoport, ebből sómentesítési reakcióval szokásos módon olyan I általános képletű vegyület nyerhető, amelynek képletében R1 jelentése hidrogénatom, és tetszés szerint tovább alakítható olyan I általános képletű vegyületté, amelynek képletében R1 jelentése valamilyen észter-csoport. Az előbb említett eljárással kapható vegyületek közül a IV általános képletű 7-amino-3-szubsztituált metil-A3-cefém-4-karbonsavak vagy sóik, amelyek képletében R1 jelentése az előbb megadottakkal azonos; R23 jelentése valamilyen szubsztituálatlan vagy szubsztituált 1,2,4-triazoIil- vagy 2-(l,2,3,4-tetrazolil)-csoport, amely a cefém-gyürű 3-helyzetében lévő exometilén-csoporthoz szén-nitrogén kötésen át kapcsolódik, cefalosporinok új intermedierjei. A találmányt részletesebben a következő példákkal mutatjuk be, amelyek azonban nem korlátozzák az oltalmi kört, és csak szemléltetésre szolgálnak. 7. példa: (1) 13 ml szulfolánban szuszpendálunk 2,72 g 7- amino-cefalosporánsavat (7-ACA), és a kapott szuszpenzióhoz 14,2 g bór-trifluorid-dietil-éter komplexet és 1,0 g 5-metil-l,2,3,4-tetrazolt adunk, ezután a kapott elegyet szobahőmérsékleten 17 óra hosszáig hagyjuk reagálni. A reakció befejeződése után a reakcióelegyet 15 ml jeges vízbe öntjük. Az elegy pH-ját jeges hűtés közben 28 súly%-os vizes ammóníum-hidroxid oldattal 3,5-re állítjuk. A kivált kristályokat kiszűrjük, egymást követően 5 ml vízzel és 5 ml acetonnal mossuk, és utána megszá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 5C 55 60 65 4
