188021. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-3-szubsztituált metil-cef-3-ém-karbonsavak előállítására
1 ,188 021 2 A találmány tárgya eljárás cefalosporinok intermediereinek előállítására. Az I általános képletű 7-amino-3-szubsztituált metil-cef-3-ém-4-karbonsavak vagy sóik hasznos intermedierek különböző cefalosporinok, például a III általános képletű új cefalosporin-származékok, amely képletben R1 és R2 jelentése az I általános képletnél alább megadottakkal azonos; R13 jelentése hidrogénatom vagy valamilyen halogénatom; R14 jelentése hidrogénatom vagy aminocsoport, amely védett vagy szubsztituált lehet; A jelentése metiléncsoport vagy olyan (a) általános képletű csoport, amelyben R15 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és ~ kötés szín vagy antiizomert jelent vagy ezek keverékét; és B jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-csoport vagy sóik (185 850 sz. magyar szabadalmi leírás) előállítására, amelyek széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek, kiváló antibakteriális hatást fejtenek ki Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben, stabilak baktériumpk által termelt [l-laktamázzal szemben, alacsony toxicitásúak, ugyanakkor jól felszívódók szájon át vagy parenterálisan való beadás után, és kiváló gyógyhatásúk van emberi és állati betegségekre. A jelen találmány célja, hogy új eljárást szolgáltasson 7-amino-3-szubsztituált metil-A3-cefém-4- karbonsav-származékok vagy sóik előállítására. A találmány célja továbbá, hogy az alább leírt eljárással új cefalosporin-intermediert bocsásson rendelkezésünkre. A találmány többi részletei és előnyei a következő leírásból nyilvánvalók lesznek. A találmány tárgya tehát eljárás I általános képletű 7-amino-3-szubsztituált metil-A3-cefém-4- karbonsav-származékok, amely képletben R1 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, difehil-metil- vagy p-nitro-benzil-csoport, 1- (1-5 szénatomos alkanoiloxi)-benzil-, ftalidiJ-, (1-7 szénatomos aciloxi)-(l-5 szénatomos alkil)-csoport vagy olyan (b) vagy (c) általános képletű csoport, amelyekben R3 jelentése 1-5 szénatomos alkil-, ciklohexil- vagy fenil-csoport; R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport; R2 jelentése a cefém-gyűrű 3-heIyzeténél lévő exometiléncsoporthoz szén-nitrogén kötésen át kapcsolódó triazolil- vagy tetrazolil-csoport, amely legalább egy halogénatommal, 1-5 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkiltio-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-, 1-5 szénatomos alkanoüamino-, (1-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-5 szénatomos alkil)-, ciano- és amino-csoporttal lehet szubsztituálva, vagy sóik előállítására, amelyre az jellemző, hogy egy II általános képletű cefalosporánsav-származékot, amely képletben . R5 jelentése 1-5 szénatomos alkanoiloxicsoport;;, R6 jelentése aminocsoport, és Z jelentése kénatom vagy szulfinil-csoport, vagy a karboxilcsoporton képzett valamilyen származékát vagy sóját egy triazollal vagy tetrazollal - amely legalább egy halogénatommal, 1-5 szénatomos alkU-, 1-5 szénatomos alkiltio-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-, 1-5 szénatomos alkanoilamino-, (1-5 szénatomos alkoxi-karbonil)-(l-5 szénatomos alkil)-, ciano- vagy amino-csoporttal lehet szubsztituálva - reagáltatjuk valamilyen szerves oldószerben valamilyen sav vagy a sav valamilyen komplex vegyülete jelenlétében, és utána, kívánt esetben, eltávolítjuk a védőcsoportot, védjük a karboxilcsoportot, vagy a terméket valamilyen sóvá alakítjuk. R1, R3 és R4 meghatározásában az „1-5 szénatomos alkilcsoport” kifejezés például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil- és hasonló csoportokat; az 1- (1-5 szénatomos alkanoiloxi-benzil)-csoport kifejezés például pivaloiloxi-benzil- és hasonló csoportot; az „(1-7 szénatomos aciloxi)-(l-5 szénatomos alkil)-csoport” kifejezés például acetoxi-metil-, pivaloiloxi-metil-, propioniloxi-metil-, butiriloximetil-, izobutiriloxi-metil-, valeriloxi-metil-, 1-acetoxi-etil-, 1-acetoxi-propil-, 1-pivaloiloxi-etü-, 1-pivaloiloxi-propil-, 1-benzoiloxi-etil- és hasonló csoportokat jelent. A II általános képletű vegyületek származékai a karboxilcsoporton például a penicillin- és cefalosporin-kémia területén általánosan használt karboxil-védőcsoportokat tartalmaznak; ilyenek például olyan észterképző csoportok, amelyek katalitikus redukcióval, kémiai redukcióval vagy enyhe körülmények között végzett más kezeléssel távolíthatók el; olyan észterképző csoportok, amelyek élő testekben könnyen eltávolíthatók; és más olyan ismert észterképző csoportok, amelyek vizzel vagy valamilyen alkohollal reagáltatva könnyen eltávolíthatók, például szerves szililcsoportok, szerves foszfortartalmú csoportok, szerves óntartalmú csoportok vagy hasonlók. Az I, II vagy III általános képletű vegyületek sóiként a penicillinek és cefalosporinok területén általánosan ismert, a bázisos vagy a savas csoporton képzett sókat említhetjük, különösen ásványi savakkal, például sósavval, salétromsavval, kénsavval és hasonlókkal képzett sókat; szerves karbonsavakkal, például oxálsawal, borostyánkősavval, hangyasavval, triklór-ecetsawal, trifluor-ecetsawal és hasonlókkal képzett sókat; szulfonsavakkal, például metánszulfonsawal, etán-szulfonsavval, benzolszulfonsawal, 2-toluolszulfonsawal, 4- toluol-szulfonsawal, mezitilénszulfonsawal, (2,4,6-trimetil-benzolszulfonsawal), 1 -naftalinszulfonsawal, 2-naftalinszulfonsawal, fenilmetánszulfonsawal, benzol-1,3-diszulfonsawal, toluol-3,5-diszulfonsawal, naftalin-1,5-diszulfonsawal, naftalin-2,6-diszuífonsawal, naftalin-2,7- diszulfonsawal, benzol-1,3,5-triszulfonsawal, benzol-1,2,4-triszulfonsawal, naftalin-1,3,5- triszulfonsawal és hasonlókkal képzett sókat (a bázisos csoporton képzett sókként); és alkálifémekkel, például nátriummal, káliummal és hasonlókkal képzett sókat; alkáliföldfémekkel, például kalciummal, magnéziummal és hasonlókkal képzett sókat; ammóniumsókat; nitrogéntartalmú szerves bázisokkal, például prokainnal, dibenzil-aminnal, N- benzil-ß-fenetil-aminnal, 1-efenaminnal, N,N-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
