188008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok epimerizációjára
188 008 jelen. Ha szubsztrátként a penicillin C-3 karbonsav formáját használjuk, és ha a karbonsavat a trietilamin hozzáadása előtt nem láttuk el védőcsoporttal (például klórtrimetilszilánnal történő észterezéssel), akkor az eljárásnál nagyobb mennyiségű trietilaminra van szükség azért, hogy kompenzáljuk azt a sav-bázis reakciót, amely a penicillin C-3 karbonsav szubsztrát és a trietilamin között végbemegy. Végül, a fentiekben azt is leírtuk, hogy a 6ß-acilaminopenicillänsav-lß-szulfoxid szubsztrátot a találmány szerinti eljárásnál körülbelül 0,7 mól vagy még nagyobb koncentrációban kell használni. Ez biztosítja azt, hogy a találmány szerinti eljárás a / gyakorlatnak megfelelő reakcióidő alatt megy végbe. Természetesen a koncentráció értékek felső határa az a pont, melynél az oldat a penicillin szubsztrátra nézve telítetté válik. A szóban forgó eljárásnál előnyös, ha az oldatban a 6ß-acilaminopeniciMnsav-lß-szulfoxid koncentrációja körülbelül 1,25-1,85 mól. A találmány szerinti epimerizációs eljárás kivitelezése éterben vagy valamely halogénezett szénhidrogén oldószerben történik. Az eljárásnál alkalmazott éter vagy halogénezett szénhidrogén oldószernek olyannak kell lenni, melyben a 6ß-acilaminopenicillänsav-lß-szulfoxid legalább részben oldódik, és amely nem vesz részt a reakcióban, például a penicillin szubsztrátnak a trietilaminnal vagy klórtrimetilszilánnal való reagáláskor ne alakuljon ki versengő reakció. A „halogénezett szénhidrogén” kifejezés jelentése lehet egyenes szénláncú, elágazó szénláncú vagy ciklikus halogénezett alkil szénhidrogén és halogénezett aromás szénhidrogén. Ilyen halogénezett szénhidrogén oldószer például a metilénklorid, kloroform, diklóretán, triklóretán, 1,1- dibróm-2-klóretán, klórbenzol és hasonlók. Az „éter” szóval jelzett oldószerek lehetnek egyenes szénláncú, elágazó szénláncú és ciklikus éterek úgymint a tetrahidrofurán, dioxán, dietiléter, dibutiléter, diglim és hasonlók. Az oldószerek elegyek is alkalmazhatjuk az eljárásnál. A jelen eljárásnál előnyös, ha oldószerként a metilénkloridot használjuk. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott 6ßacilaminopenicillänsav-lß-szulfoxidok jól ismert penicillinek és előállításukra több eljárás is ismeretes. A találmány szerinti eljárás penicillin szubsztrátjának szintézisei közül az egyiknél első műveletként a 6-aminopenicillánsavat (6-APA) egy megfelelő oldallánc csoporttal acilezzük. Ez a reakció végbemehet úgy, hogy a szóban forgó oldallánc * sav-klorid formában van és a reakciót Schotten-Bauman körülmény között végezzük, vagy oly módon, hogy az acilezésnél az oldallánc karbonsav formában van és egy dehidratáló szert, például karbonildiimidazolt vagy diciklohexil-karbodiimidet alkalmazunk. Egy harmadik módszer szerint az oldallánc szubsztituenst egy vegyes anhidriddé átalakítjuk, majd a 6-APA acilezélésre felhasználjuk. A fenti eljárások valamelyikével nyert 6ß-acilaminopenicillánsavat ezután átalakítjuk egy ßszulfoxiddá, mely reakcióhoz számos oxidálószert használhatunk, így például ózont, perbenzoesavat és különösen perecetsavat és metaklór-perbenzoesavat, de szervetlen oxidálószereket is, úgymint nátrium-metaperjodátot. A találmány szerinti eljárásnál alkalmazott penicillin szubsztrát előállítására felhasználható szintézisek közül a fentiekben leírt és példaként kiválasztott eljárásnál egy olyan művelet is beiktatható, melynek során a 6ß-acilaminopenicillänsav-lßszulfoxid C-3 helyén lévő karbonsavat védőcsoporttal látjuk el. Az előzőekhez hasonlóan, ez a művelet is jól ismert a szakemberek számára és számos védőcsoport van, melyek különböző műveletek során, a karbonsav funkció védelmére felhasználhatók. Például lehetséges az, hogy a pmetoxifenilecetsavból és klórhangyasav-metilészterből képzett vegyes anhidridet a 6ß-acilaminopemcillánsav-1 ß-szulfoxiddal reagáltatjuk. Másik módszer szerint a szulfoxid szubsztrátot difenildiazometánnal reagáltatjuk. A fenti csoportokat tartalmazó, előnyösen alkalmazható vegyületek például a következők lehetnek: difenilmetil-6ß-fenilacetamidopenicillanät-1 ß-szulfoxid, difenilmetil-6ß-fenoxiacetamidopenicillanät-1 ß-szulfoxid, difenilmetil-6ß-p-metilbenzamidopenicillanät-1 ß-szulfoxid, difenilmetil-6ß-benzamidopenicillanät-1 ß^szulfoxid, 6ß-fenoxiacetamidopenicillinsav-1 ß-szulfoxid. Az eljárással előállítható 6a-acilaminopenicillánsav lß-szulfoxidok hasznos intermedierek a (III) általános képletű, biciklikus gyűrű-rendszerből álló 1-oxa ß-laktäm antibiotikumok szintézisénél. Ezt a 4 138 486 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A fenti 1-oxa-ß-laktäm savak szintézisében, melyeket a találmány szerinti eljárás során nyert 6aacilaminopenicillánsav-1 ß-szulfoxidbol állítunk elő, először a vegyületet a megfelelő 7a-acilamino-3-metil-cefalosporánsavvá rendezzük át, majd 7aacil amino-2a-alkoxi-3-metilcefalosporánsawá alkoxilezzük. Az alkoxilezett cefalosporint egy azetidinondiszulfid-aldehiddé alakítjuk át, majd a megfelelő azetidinon-diszulfid-alkohollá redukáljuk. Az alkohol ciklizálásával nyerhető a 7a-acetilamino-3- metil-1 -oxa-ß-laktäm vegyület. Ennek a ß-laktäm vegyületnek a metoxilezésével a 7ß-acilamino-7ametoxi-3-metil-l-oxa-ß-laktäm észter, majd ebből a védőcsoportok eltávolításával a kivánt karbonsav 1-oxa-ß-laktäm antibiotikum állítható elő. Speciálisan, a 6a-acilaminopenicillanát-1 ß-szulfoxidnak, melyet a találmány szerinti eljárással állítunk elő, a megfelelő 7a-acilamino-3-metil-3- cefem-4-karboxiláttá való átrendeződése (2. reakcióvázlat) a szakemberek által jól ismert eljáráshoz hasonlóan megy végbe. Bár számos különféle módszer alkalmazásával is létrejöhet ez az átrendeződés, előnyösen, ha a 6a-acilaminopenicillanát-lszulfoxidot N,0-bis-(trimetilszilil)acetamiddal (BSA) és a-pikolin-HBr-dal vízmentes dioxánban és a forrás hőmérsékletén reagáltatjuk. A reakció szerves termékeit ezután etilacetáttal extraháljuk, az etilacetátot bepároljuk és az extraktumot tiszta 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
