188008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok epimerizációjára
188 008 piridinnel kezeljük. Kristályosítással tiszta 7a-acilamino-3-metil-3-cefem-4-karboxilát nyerhető. A fent leírt átalakítási művelet a 4 003 894 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Verweij ( és munkatársai által ismertetett eljárások egyiké- 5 nek átdolgozott változata. Az eljárás következő művelete a cefem (váz) C-2 helyén történő a-alkoxilezés. Ezt a reakciót a 3. reakcióvázlat szemlélteti. Hasonlóan az l-oxa-ß-laktäm antibiotikum szin- 10 tézisének fenti műveletéhez, a 2a-alkoxilezési reakció is a szakemberek által jól ismert eljárásokkal analóg módon végezhető; lásd például D. O. Spry, Tetrahedron Letters, 3717 (1972); A. Yoshida, . S. Oida and E. Ohki, Chemical and Pharmaceutical 1 5 Bulletin of Japan (Tokyo), 23, 2507 and 2518 (1975); ugyanott, 24,362 (1976); ugyanott, 25,2082 (1977); C. O. Kim and P. A. McGregor, Tetrahedron Letters, 409 (1978). Bár a fent említett referenciák a cefalosporinok 7ß-izometjeinek 2a-alkoxile- 20 zésére számos különböző eljárást írnak le, előnyösen azonban a 7a-acilamino-3-metil-3-cefem-4- karboxilátnak a megfelelő 2a-alkoxi analóggá való átalakítását oly módon végezzük, hogy szobahőmérsékleten N-klórszukcinimidet adunk a szubszt- 2í> rát cefem vegyület oldatához. A szubsztrát egy alkalmas alkoholban és metilénkloridban van oldva. A kívánt 2a-alkcxi termék ezután standard kristályosítással vagy kromatográfiás eljárással izolálható. A fenti 7a-acilamino-2o-aikoxi-3-metil-3-cefem- 3C) 4-karboxilát átalakítható azetidinon-diszulfidaldehiddé. Ezt az átalakítást kétféle eljárással végezhetjük, és a két eljárás végterméke különböző. A diszulfid képzésre szolgáló egyik eljárást a 4. reakcióvázlat szemlélteti, melynél az arilszulfenil- 3- klorid metilénkloridos oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadjuk a 7a-acilamino-2a-alkoxi-3-metil-3-cefem-4-karboxilát vegyületet. A kívánt 4ß[l(karboxi-védőcsoport-2-N-3-metil-4-al-Z-but-2- en-oat/-2-oxo-3a-acilamino azetidinjdiszulfidot a 4C reakció ezen stádiumában redukálhatjuk, miáltal az aszimmetrikus azetidinon-diszulfid-alkoholt nyerjük, vagy oly módon is eljárhatunk, hogy az aszimmetrikus-diszulfid-aldehidet mielőtt redukciónak vetnénk alá, valamely szokásos kromatográfi- 45 ás eljárással tisztítjuk. A másik diszulfid előállítási eljárást az 5. reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárásnál a megfelelő 7a-acilamino-2a-alkoxi-3-metil-3-cefem-4-karboxilát vegyület metilénkloridos oldatához 0 °C hőmérsékle-50 ten N-klórszukcinimidet adunk, majd az így nyert oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk higanydiklorid és kadmiumkarbonát vizes szuszpenziójához. A szóban forgó eljárással termékként egy szimmetrikus diszulfid vegyületet kapunk, mely a 55 diszulfid csoport mindkét végéhez kapcsolódó azetidion gyökökkel azonosan van szubsztituálva, ellentétben az előző eljárással, ahol egy arilszulfenilkloridot használunk a diszulfid képzésre, és az így nyert termék olyan aszimmetrikus azetidinon-60 diszulfid-aldehid, melynél a diszulfid-csoport egyik végéhez egy aril-csoport, és a másik végéhez egy azetidinon-gyök kapcsolódik. Ha az utóbbi eljárásnál a 4ß, 4'ßbisz[l-(karboxi-v6döcsoport-2-N-3-metil-4-al-Z-but-2-en-oat)-2-oxo-3a-acilamino 55 azetidinjdiszulfid terméket a reakció ezen stádiumában redukáljuk, akkor egy szimmetrikus azetidinon-diszulfid-alkohol vegyületet nyerünk, de eljárhatunk úgy is, hogy ezt a szimmetrikus azetidinondiszulfid-aldehidet a redukció előtt szokásos kromatográfiás technika alkalmazásával tisztítjuk. Az l-oxa^laktám vegyületek szintézisének következő művelete során a szimmetrikus és az aszimmetrikus azetidinon-diszulfid-aldehideket nátriumcianobórhidriddel redukáljuk, és így megfelelő alkoholokat állíthatunk elő. A reakciót a 6. reakcióvázlat szemlélteti. Ezt a redukciós eljárást általánosságban ismerteti R. F. Borch, M. D. Bernstein és H. D. Dust, Journal of the Americal Chemical Society, 93,2897 (1971), mely eljárásnál az aldehid vegyületet vizes tetrahidrofuránban oldjuk, a reakcióelegyet ezután megsavanyítjuk, és hozzáadjuk a nátrium-cianobórhidrid redukálószert. A termékként nyert alkohol szokásos extrakciós technikával tisztítható. Ezt követőén, az l-oxa-ß-lakt0m vegyületek előállítása céljából, a szimmetrikus és az aszimmetrikus azetidinon-diszulfid-alkohol vegyületeket ciklizáljuk. A reakciót a 7. reakcióvázlat szemlélteti. A cikljzációs reakciót úgy végezzük, hogy az alkohol vegyületet egy ciklizálószerrel reagáltatjuk, mely ciklizálószer lehet egy kétértékű higany-só vagy egy foszfin. A kétértékű higany-sók a Hg(X)2 általános képlettel rendelkeznek, ahol X jelentése klóratom, brómatom vagy trifluoracetát-csoport. A szubsztrátként alkalmazott alkohol vegyületet egy vízmentes, poláros, inert szerves oldószerben, például acetonitrilben reagáltatjuk a higany-ciklizálószerrel. A ciklizálószerként alkalmazható foszfinok olyan (Rs)3p általános képletü vegyületek, ahol a képletben R6 jelentése lehet egy alkil-csoport, például metil- vagy etilcsoport, lehet továbbá fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, például 4-metilfenil-csoport. A foszfortartalmú szert egy vízmentes inert, szerves oldószerben, úgymint 1,2-diklóretánban, reagáltatjuk az alkohol szubsztráttal. A reakció során nyert ciklizált termékeket függetlenül attól, hogy melyik típusú ciklizálószer felhasználásával nyertük, szokásos kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A 7a-acilamino-3-metil l-oxa-ß-laktäm vegyületet ezután 7ß-acilamino-7a-metoxi-3-metil-l-oxaß-laktämmü alakítjuk át oly módon, hogy a 7aacilamino szubsztrátot lítiummetoxiddal és tercbutil-hipoklorittal reagáltatjuk. Ezt a reakciót a 8. reakcióvázlat szemlélteti. A reakció során a 7a-acilamino-l-oxa-ß-laktämot valamely inert atmoszférában hozzáadjuk lítiummetoxidnak vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához, majd a terc-butil-hipokloritot hozzáadjuk az oldathoz, és ily módon a metoxilezés megkezdődik. A reakció, miután teljesen végbement, trimetilfoszfittal és jégecettel leállítható, és a kívánt termék a szokásos folyadék - folyadék extrakciós technikával izolálható és tisztítható. A 7a-acilamino-3-metil-l-oxa-ß-laktämnak a 7ß-acilamino-7a-metoxi-3-metil-l-oxa-ß-la^m észterré való átalakítása a G. A. Koppel and R. E. Koehler, Journal of the Americal Chemical So-4
