188008. lajstromszámú szabadalom • Eljárás penicillin-származékok epimerizációjára
. 138 008 2 A találmány tárgya tökéletesített eljárás penicillin-szulfoxidok C-6 epimerizációjára. A találmány plyan eljárásra vonatkozik, mely igen jó hatásfokú (azaz a kitermelés 80% vagy nagyobb) és melynél olcsó, könnyen felhasználható reagenseket (vagyis trimetilszililkloridot és trietilamint) alkalmazunk. Bár H. Vanderhaeghe és munkatársai, Journal of Chemical Society, Perkin Transactions 1,932, 1973, leírják a 6ß-fenilacetamidopenicillänsav-1 ß-szülfoxidnak a megfelelő 6a-izomerré történő epimerizációját (kitermelés 87%), de az eljárásnál alkalmazott reagensek, az N,0-bisz(trimetilszilil) acetamid (BSA) és az l,5-diazabiciklo[4.3.0]-non-5-on (DBN), sokkal drágábbak, mint a jelen találmány szerinti eljáráshoz szükséges trietilamin és klórtrimetilszilán. Hasonlóképpen, Vanderhaeghe és munkatársai, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I, 937, 1973, ismertetik a benzil- 6ß-fenoxiacetamidopenicillanätnak a megfelelő 6aizomerré való epimerizációját, mely reakciónál a DBSA mellett trimetilamint használtak, de a kitermelés csak 38%. A jelen találmány szerinti eljárás alkalmazásával a fent említett két probléma, nevezetesen drága reagensek alkalmazása és/vagy rossz kitermelés, kiküszöbölhető. A jelen találmány tehát egy olcsó és hatásos epimerizációs eljárásra vonakozik, mellyel a 6ßacilaminopenicillänsav-lß-szulfoxidok a megfelelő 6a-acilaminopenicillánsav-1 ß-szulfoxid sztereoizomerekké átalakíthatok. Az eljárás során egy mól 6ß-acilaminopenicillänsav-l ß-szulfoxidra körülbelül 0,1-4,Omol klórtrimetrilszilánt és körülbelül 0,1-4,0 mól trietilamint használunk, és a reakciót egy lényegileg vízmentes éter vagy szénhidrogén oldószerben végezzük, mely oldószerben a 6ß-acilaminopenicillánsav-1 ß-szulfoxid koncentrációja körülbelül 0,7 mól vagy még nagyobb. Az eljárás kivitelezése lényegileg vízmentes atmoszférában körülbelül - 20 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten történik. A találmány szerinti eljárással előállított 6a-acilaminopenicillánsav-1 ß-szulfoxidok a (III) általános képletü vázat tartalmazó l-oxa-ß-laktäm antibiotikumok szintézisénél intermedierként felhasználhatók. A találmány szerinti eljárás során a 6ß-acilaminopenicillánsav-1 ß-szulfoxidokat klórmetilszilánnal és trietilaminnal epimerizálva a megfelelő 6aizomert nyerjük. Az eljárást az 1. reakcióvázlat szemlélteti. Részletesebben, a jelen találmány szerinti eljárással (I) általános képletü vegyületeket állíthatunk elő oly módon, hogy reagensként körülbelül 0,1-4,Omol trietilamint és körülbelül 0,1-4,Omol klórtrimetilszilánt használunk 1 mól (II) általános képletü 6ß-acilaminopenicillin-lß-szulfoxid vegyületre számítva, és a reakciót egy lényegileg vízmentes éter vagy szénhidrogén oldószerben, mely oldószerben körülbelül 0,7 mól vagy még több (II) általános képletü 6ß-acilaminopenicillänsav-lß-szulfoxid van jelen és lényegileg vízmentes atmoszférában körülbelül — 2Ö °C és 20 °C közötti hőmérsékleten végezzük. A fenti általános képletekben R2 adott esetben 1-6 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált benzoilcsoport, fenoxi-(l-4 szénatomos)-alkil-karbonil- vagy fenil-(l-4 szénatomos)alkil-karbonil-csoport, és R3 jelentése hidrogénatom vagy difenil-metilcsoport. Az általános képletekben a „—” jel jelenti a ßkonfigurációt, vagyis azt, hogy a csoport a papír síkjában lévő penam-váz felett helyezkedik el, és a „III” jel pedig az a-konfigurációt jelenti, vagyis azt, hogy a csoport a penam-váz síkja mögött helyezke■ dik el. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagainak jellegzetes C-6 acilamino-szubsztituensei a penicillinekkel és cefalosporinokkal foglalkozó szakemberek számára ismertek és például a 3 947 413; 3 932 465; 3 954 732; 3 660 396; 3 948 927; 4 052 387; 4 053 469; 4 058 610; 4 066 641 és 4 042 585 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett csoportok lehetnek. A találmány szerinti eljárás kivitelezésénél legalább 0,1 mól klórtrimetilszilánt és trietilamint használunk egy mól penicillin szubsztrátra számítva, és a reakciót lényegileg vízmentes éter vagy halogénezett szénhidrogén oldószerben végezzük, melyben a 6ß-acilaminopenicillänsav-l ß-szulfoxid szubsztrát körülbelül 0,7 mól vagy még nagyobb koncentrációban van jelen. A reakcióidő nagysága a jelen eljárásnál nem kritikus. Miután a 6ß-penicillin-lß-szulfoxidot, trietilamint és a klórtrimetilszilánt hozzáadtuk az éter vagy klórozott szénhidrogén oldószerhez, a reakcióelegyet mozgatjuk, például kevertetjük, addig, míg a reakció teljesen végbemegy. Az epimerizációs folyamat előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követhetjük nyomon. A vizsgálatot például úgy végezzük, hogy időnként a reakcióelegyből mintát veszünk és ennek vékonyrétegkromatogramját összehasonlítjuk a kiindulási anyag és a termék kromatogramjával. A reakcióhőmérséklet, melynél az eljárás kivitelezhető, körülbelül -20 °C és 20 °C közötti érték. Mint a fentiekben leírtuk, legalább 0,1 mól klórtrimetilszilánt kell felhasználni egy mól penicillin szubsztrátra számítva, előnyösen egy mól penicillin szubsztrát esetén a klórtrimetilszilán mennyisége körülbelül 1-1,7 mól. A klórtrimetilszilánt a jelen eljárásnál arra használjuk, hogy a penicillin gyűrű C-6 helyén kötődő amid-csoportot szililezzük, miáltal a C-6 proton hajlamosabbá válik arra, hogy a trietilamin bázis hatására elmozduljon. Mint a fentiekben már említettük, a reakciót lényegileg vízmentes reakciókörülmények között kell végezni azért, hogy a klórtrimetilszilán jelentősebb mennyiségben ne hidrolizálódjon, és így az eljárás folyamán megelőzzük annak kiválását a reakcióelegy. bői. Az oldószerben és a reakcióedény atmoszférájában lévő összes nedvességet nem kell eltávolítani, csak olyan mértékben praktikus és szükséges ezt tenni, hogy az epimerizációs eljárás során kellően jó kitermelést érjünk el. A fentiekben már említettük, hogy legalább 0,1 mól trietilamint kívánatos a találmány szerinti eljárásnál alkalmazni egy mól 6ß-acilaminopenicillánsav-1 ß-szulfoxid szubsztrátra számítva, de előnyösebb, ha a trietilamin mennyisége körülbelül 2,2-4 mól, ha egy mól penicillin szubsztrát van 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
