188004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biciklooktánszármazékok, valamint hatóanyagként ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 004 23. példa 41 mg 2ß-(3'ß-hidroxi-transz-l'-oktenil)-3ahidroxi-7ß-(3"-metoxi-karbonil-propoxi)-ciszbiciklo[3.3.0]oktánt feloldottunk ammóniagáz metanolos oldatában. Hét napig állni hagytuk, majd a kapott elegyet betöményítettük, és kromatografálva 2ß-(3'ß-hidroxi-transz-l'-oktenil)-3a-hidroxi- 7ß-(3"-amino-karbonil-propoxi-cisz-biciklo- * [3.3.0]oktánt kaptunk. NMR S(CDClj) 3,43 (2H, t), 5,5-6,2 (4H, m) 24. példa 100 mg 2ß-(3'a-hidroxi-transz-l'-oktenil)-3ahidroxi-7a-(3"-metoxi-karbonil-propoxi)-ciszbiciklo[3.3.0]oktán 5 ml piridinnel készült oldatához 0,2 ml ecetsav-anhídridet adtunk szobahőmérsékleten. 17 óra hosszat kevertük, majd az elegyet vízbe öntöttük, és etíl-acetáttal extraháltuk. Az etilacetátos fázist vízzel mostuk, szárítottuk, bepároltuk és kromatografálva 2ß-(3'a-acetoxi-transz-i'oktenil)-3aacetoxi-7a-(3"-metoxi-karbonil-propoxi)-cisz-biciklo[3.3 .Ojoktánt kaptunk. NMR 8(CDClj) 3,6 (3H, s), 2,05 (6H, br) NMR ö(CDC13) 3,43 (2H, t), 5,5-6,2 (4H, m) 25. példa 1 mól nátrium-hidroxid 1 ml vízzel és 5 ml etanollal készült oldatához szobahőmérsékleten hozzáadtuk 50 mg 2ß-(3'a-hidroxi-transz-l'-oktenil)- 2a-hidroxi-7a-(3"-karboxi-propil)-cisz-bicíkIo[3.3.0]oktán 3 ml etanollal készült oldatát. 30 percig tartó keverés után az elegyet csökkentett nyomáson betöményítettük, és n-hexánnal mostuk, így 2ß-(3'a-hidroxi-transz-1 '-oktenil)-2a-hidroxi-7a(3"-karboxi-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán nátrium-sóját kaptuk halvány sárga olaj formájában. IR vfilm, 1590 cm 26. példa Pentagasztrinnal stimulált savelválasztás inhibíciója (i. V., patkány) Vizsgált vegyületek: (A) 2ß-[3'ß-hidroxi-4'-(p-fluor-fenoxi)-transz-1 -butenil]-3a-hidroxi-7ß-(3"-karboxi-propoxi)-ciszbiciklo[3.3.0]oktán, (B) 2ß-[3'-hidroxi-4'-(p-fluor-fenoxi)-butil]-3a-hidroxi-7-(3"-karboxi-propoxi)-cisz-biciklo[3.3.0]oktán. A vizsgálatban 180-250 g súlyú hím Wistar ST (SPF) patkányokat használtunk, amelyeket egy éjszakán át koplaltattunk. A patkányokat 24%-os uretán oldattal (1,2 g/kg S. C.) érzéstelenítettük. A patkányok gyomrának átöblítése előtt két csövet helyeztünk a testükbe, az egyiket orálisan a nyelőcsövön keresztül, a másikat pedig a nyombélen és a gyomorzáron keresztül vezettük a gyomorba. A stimuláló pentagasztrint és a vizsgálandó vegyületet egy, a nyaki vénába vezetett csövön keresztül adagoltuk. Egy további csövet vezettünk a légcső. be. öblítő folyadékként fiziológiás sóoldatot használtunk, amelyet testhőmérsékletre melegítettünk. Az áramlási sebesség 1 ml/perc volt. A gyomor átöblítése után a folyadékot egy pohárban fogtuk fel 5 perces időközönként. A gyomor öblítő folyadékának savtartalmát a 7,0 pH-ra való semlegesítéshez szükséges 0,001 n nátrium-hidroxiddal határoztuk meg automata titrátorral. A pentagasztrint i. v. adtuk be 10 pg/kg mennyiségben. Eredmények: Vizsgált Dózis (iv) Inhibíció vegyület (pg/kg) (%) A 300 79,4 B 300 80 Szabadalmi igénypontok l. Eljárás (I) általános képletü vegyületek és nem toxikus, gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - az (I) általános képletben X* 1 jelentése szabad karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó alkoxi-karbonilcsoport; hidroxi-metil-csoport; cianocsoport; valamely (1) általános képletü csoport, mely utóbbiban Ra és Rb jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy Ra és Rb a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy piperidino-csoportot alkotnak; vagy aminometilcsoport, Y jelentése etilén- vagy viniléncsoport, R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, R2 jelentése hidrogénatom, vagy R1 és R2 együttesen egy egyes kötést jelentenek, amely így egy kettős kötést jelent azon szénatomok között, amelyekhez kapcsolódnak, R3 jelentése hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkanoiloxi-csoport, R4 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, R5 jelentése 1-8 szénatomszámú alkilcsoport vagy valamely —CH2—B általános képletü csoport, mely utóbbiban B jelentése 3-7 szénatomszámú cikloalkilcsoport, fenilcsoport vagy adott esetben halogénatommal vagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített fenoxicsoport, A jelentése —CH=CH—, (3) vagy (4) képletü csoport - a (3) képletben R6 és R1 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkilcsoport -, m, értéke 1 vagy 2, és m2 értéke 0, 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
