188000. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N2-helyettesített 9-(1,3-dihidroxi-2-propoxi-metil)-guaninok előállítására
1 188 000 2 karbonsavanhidriddel, például ecetsavanhidriddel, vajsavanhidriddel, valeriánsavanhidriddel, kaprilsavanhidriddel, előnyösen azonban ecetsavanhidriddel melegítjük, visszafolyató hűtő alatt forralva 10-24 célszerűen 12-18 óra hosszat. A (VII) általános képletű N2, 9-diacil-guanint egy (V) általános képletű vegyülettel reagáltatva alakítjuk a (VIII) általános képletű vegyületté. A reagáltatást végezhetjük oldószer nélkül vagy oldószerben, például dioxánban vagy szulfolánban, katalitikus mennyiségű sav, például bisz(p-nitrofenil)-foszfát, toluol-szulfonsav, metil-foszfonsav vagy dikfór-ecetsav jelenlétében, 75-200 °C, célszerűen 110-180 °C közötti hőmérsékleten. Katalitikus mennyiségben vett savként különösen előnyösen bisz(p-nitro-fenil)-foszfátot használunk. A reagáltatáshoz általában 0,8-1,2 mol (V) általános képletű vegyületet használunk a (VII) általános képletű vegyület minden móljára. A (VIII) általános képletű vegyületből az R' védőcsoportokat különböző módszerekkel, például katalitikus hidrogénezéssel, Lewis-savakkal végzett reakcióval vagy acetolizissel távolíthatjuk el. Bármelyik módszert alkalmazzuk is, a (IX) általános képletű vegyületet kapjuk. A katalitikus hidrogénezést hidrogénező katalizátor, például vivőanyagra, igy szénre felvitt palládium, platina, ródium vagy nikkel jelenlétében végezzük, s a (IX) általános képletű vegyület szempontjából közömbös oldószert alkalmazunk. Hidrogént vezetünk az oldatba. 1 - 105 — 14 • 105 Pa, előnyösen 2 • 105 - 5 • 5 • 105 Pa nyomáson. A reakcióhőmérséklet általában 0-50 °C lehet. Előnyösen úgy járunk el, hogy palládium/szén katalizátor szuszpenzióját hozzáadjuk a (VIII) általános képletű vegyület oldatához. Oldsózerként valamely vizes, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkanolt, előnyösen vizes metanolt alkalmazunk. A védőcsoportok Lewis-savval történő lehasítása esetén Lewis-savként előnyösen például bórtribromidot alkalmazhatunk. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból nincs e konkrét példák tartalmára korlátozva. A találmány szerinti eljárásra vonatkozó példák előtt az I.-V. példában a kiindulási vegyületek illetőleg köztitermékek előállítását mutatjuk be közelebbről. I. példa 1,4-Di-O-benzil-glicerin előállítása 100 g (2,08 mol) nátrium-hidridet (ásványolajjal készült, 50%-os diszperzió) kétszer átmosunk 1 liter hexánnal, majd nitrogéngáz atmoszférában szárítjuk. 1,5 liter vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá, majd ezt követően 400 ml benzilalkoholt, olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 50 “C alatt maradjon. A benzil-alkohol hozzáadása 2 órát vesz igénybe. Ezután 92,5 g (1 mol) epiklórhidrint csepegtetünk hozzá 30 perc alatt, jeges hűtés közben, hogy a reakcióhőmérsékletet 40 °C alatt tartsuk. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük 21 °C-on, majd 2,5 óra hosszat 50 °C-on. Ezután a dimetil-formamidot csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot 2,5 liter dietil-éterben oldjuk. A szerves oldatot 2 liter vízzel, majd 2 liter 2%-os sósav-oldattal, 2 liter 1%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és végül 1 liter nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó barna olajat desztilláljuk. 147,8 g 1,3-Di-O-benzil-glicerint kapunk, amely 133,3 Pa nyomáson 170-180 °C-on forr. II. példa 1,3-Di-O-benzil-2-0-(klór-metil) -glicerin előállítása 15 g (55 millimol) 1,3-Di-O-benzil-glicerin (amelyet az I. példa szerint állítunk elő) és 3,3 g (110 millimol) paraformaldehid 175 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatába 0 °C hőmérsékleten száraz sósavgázt buborékoltatunk 1,5 óra hosszat. Az oldatot bedugaszolt lombikban 4<’C-on tároljuk 21 óra hosszat, azután vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, miközben 21 °C-ra melegítjük, majd szárítjuk és bepároljuk. 17,5 g l,3-Di-O-benzil-2-0- (klór-metil)-glicerint kapunk. III. példa 2-0- ( aeetoxi-metil)-! ,3-Di-O-benzil-glicerin előállítása 17,5 g (55 millimol) l,3-Di-O-benzil-2-0-(klórmetil)-glicerin (amelyet a II. példa szerint állítunk elő) 400 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 °C-on, szárítócső alatt hozzáadunk 6 g nátriumacetátot. Az oldatot 21 °C-ra melegítjük és 15 óra hosszat keverjük mágneses keverő segítségével. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, az olajos maradékot 450 g dietil-éterben oldjuk, az éteres oldatot egyszer 750 ml vízzel, majd kétszer 250 ml vízzel, végül egyszer 250 ml nátriumkiorid-oldattal mossuk. A szerves oldatot vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 19 g 2-0-(acetoxi-metil)-l,3-Di-O-benzil-glicerint kapunk olaj alakjában. IV. példa N2,9-Diacetil-guanin előállítása 20 g (0,132 mol) guaninhoz 300 ml ecetsavanhidridet adunk és a reakcióelegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyatás közben. Az elegyet lehűtjük és az ecetsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomáson lepároljuk. A maradékot dimetil-szulfoxidból átkristályosítjuk és így 25,6 g N2,9-diacetil-guanint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
