187939. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 6alfa-metil-prednizolon-származékok előállítására
1 i 87 939 2 A találmány tárgya eljárás új 6a-metil-prednizolonszármazékok előállítására. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek az (I) általános képletnek felelnek meg, ahol Rí 2—6 szénatomos 1-oxo-alkii-csoportot vagy benzoilcsoportot és R2 hidrogénatomot, 2-6 szénatomos 1-oxo-alkilcsoportot vagy benzoilcsoportot jelent. Az R! és R2 jelentésében szereplő, 2-6 szénatomos 1-oxo-alkil-csoportok például acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, 3-metil-butiril-, trimetil-acetil- vagy hexanoilcsoportok lehetnek, Azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű 6ametil-prednizolon-származékok helyi alkalmazás esetén gyakran meglepő módon jelentősen erősebb hatást mutatnak, mint a óa-metil-prednizolon ismert származékai. Ez a hatékonyság gyakran még a difluorozott, úgynevezett „nemes kortikoidok”, mint például a 6a,9a-difluor- 11/3 - hid roxi - 16a - metil - 21 - valeriioxi - 1,4-pregnadién-3,20-dion hatásánál is jelentősen erősebb. Szisztemikus adagolás esetén a 6a-metil-prednizolon ezen új származékai gyakran meglepő módon gyengébb hatásúak, mint a 6a-metil-prednizolon megfelelő ismert származékai. Az (I) általános képletű, új 6a-metil-prednizolonszármazékokat ezért a galenikában szokásos hordozóanyagokkal kombinálva kontakt dermatitisz, különböző ekcémák, neurodermatózisok, erythrodermák, égések, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematodes cutaneus, psoriasis, liehen ruber planus et verrucosus és hasonló bőrbetegségek helyi kezelésére használhatjuk. Az (1) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egy (Ií) általános képletű kortikoidról, amelynek a képletében R! és R2 a fenti jelentésű, hidrogén-bromidot hasítunk le. Az eljárást a 26 45 104, 26 45 105, 23 40 591 és 19 58 549 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentésben, a 3 383 394 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban és a J. Am. Chem. Soc , 79., 1515., 1957. irodalmi helyen leírt körülmények között valósíthatjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületekből a szokásos módon állíthatjuk elő a gyógyászati készítményeket, ennek során a hatóanyagokat alkalmas adalékanyagokkal a kívánt adagolási formává, így például oldattá, lotiummá, kenőccsé, krémmé vagy tapasszá alakítjuk. Az így előállított készítmények hatóanyagkoncentrációja az adagolási formától függ. Lotionok és kenőcsök esetén az előnyös hatóanyagkoncentráció 0,001-1 %. A fentieken túlmenően az új vegyületek - adott esetben a szokásos hordozóanyagokkal és segédanyagokkal kombinálva - olyan inhalálószerek előállítására is alkalmasak, amelyeket a légutak allergiás megbetegedéseinek, így például bronchiális asztma vagy rhinitis terápiájában lehet alkalmazni. Az új kortikoidokat olyan kapszulák, tabletták vagy drazsék alakjában is elkészíthetjük, amelyek előnyösen 10—200 mg hatóanyagot tartalmaznak és ezeket orálisan adagoljuk, ezenkívül olyan szuszpenziókat is készíthetünk belőlük, amelyek adagolási egységenként előnyösen 100—500 mg hatóanyagot tartalmaznak és ezeket rektálisan alkalmazzuk. Ezeket a készítményeket a bélrendszer allergiás megbetegedéseinek, így a colitis uícerosanak és a colitis granulomatosa-nak a kezelésére is használhatjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük. 1. példa A) 34,0 g 21-acetoxi-9a-bróm-Il/3,i7-dihjdroxi-6ametil-l,4-pregnadién-3,20-dion 1,36 liter metanollal és 120 ml 70%-os perklóisawal készített szuszpenzióját 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Jeges vízzel való kicsapás után a csapadékot leszívniuk, vízzel semlegesre mossuk és vákuumszárítószekiényben megszárítjuk. így 28,3 g 9a-bróm-l l/3,17,21-trihidroxi-6a-metil-1.4- pregnadién-3,20-diont kapunk, amelynek az olvadáspontja 159-160 °C. B) 4,3 g 9a-bróm-l l/3,17,21-trihjdíoxi-6a-metil-l,4- pregnadién-3,20-dion és 430 mg piridínium-tozilát 34,5 ml dinietil-formamiddal és 300 ml benzollal készített oldatából 130°C hőmérsékleten, vízleválasztó feltéten keresztül 129 ml benzolt ledesztillálunk. A forró reakcióelegybe becsöpögtetünk 10,3 ml o-vajsav-trimetilésztert és további benzolmennyiséget és más, könnyen illő reakciókomponenst desztillálunk le. Az elegyhez 5 ml piridint adunk és vákuumban szárazra pároljuk. A 9a-bróm-l l/3-hidroxi-17a,21-(l-metoxi-butjlidén-dioxi)-6a-metil-l ,4-pregnadién-3,20-diont ol^j alakjában elkülönítjük. C) A nyers 9a-bróm-l lß-hidroxi-17a,21-(l-metoxibutilidén - dioxi) - 6a - metil - 1,4 - pregnadién - 3,20 - diont 129 ml metanolban feloldjuk és 46,4 ml 0,1 n vizes ecetsav-oldat és 5,2 mi 0,1 m vizes nátrium-acetátoldat elegyével 1 órán át keverjük 80 °C fürdőhőmérsékleten. Ezután az oldatot térfogatának 1 /3-ára hepároljuk vizet adunk hozzá és az etil-acetátos extrák!untokat semlegesre mossuk. Szárítás és bepárlás után a nyersterméket 200 g kovasavgélen hexán-aceton-gradiensse! (0-60% aceton) tisztítjuk. 3,7 g 9a-bróm-17a-butiriloxi-i 1/3,21- dihidroxi 6a-metil-1,4-pregr,adién-3,20-diont különítünk el, amelynek olvadáspontja 158—159 °€ D) 3,0 g 9a-bróm-17a-butfriloxi-110,21-dihidroxi-6ametil-l,4-pregnadién-3,20 dión 60 ml hexnmetil-íoszíorsav-triamiddal készített szuszpenzióját Ï órán át 80 °C fürdőhőmérsékJeten keverjük 3,0 g lítium kícriddai Jeges vízzel való kicsapás után a maradékot leszűrjük, vízzel mossuk és a nyersterméket í05 g kovasavgélen metilénklorid-aceton-gradiensse! (0—20% aceton) tisztítjuk. 938 mg 17a-butiriloxi-l 1/3,21-dihidroxi-6a-metill,4.8-pregnatrién-3,20-diont különítünk el hab alakjában. (ajjj — -53,8° (kloroform). 2. példa A) 17,4 g 9a-bróm-i l/3,17a,21-trihidroxi-6a-metil-1.4- pregnadién-3,20-diont az l.B) példában leírt módon 42,0 ml o-benzoesav-trietilészterrel reagáltatunk és a reakcióelegyet feldolgozzuk, 9a-bróm-17a,21-(l-etoxi-benzilidén - dioxi) - 11/3 - hidroxi - 6cr - metil - 1,4 - pregnadién-3,20-diont különítünk el olaj alakjában. B) A nyers 9a-bróm-í7a,21-(l-etoxi-benzilidén-dioxi)-l 1/Uiidroxi-őa-nietil-l ,4-pregnadién-3,20-diont az l.C) példában leírt körülmények között hidrolizáljuk és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 63 65 2
