187928. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászati hatással rendelkező szubsztituált tetrazol-származékok előállítására
I 187 928 2 i. példa (i) 4-[3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propil-fenil-tio)-propil-tiojbenzonitril E vegyületet az 1. példa (v) pontja szerint állítjuk elő. Kiindulási anyagként 2-hidroxi-3-propil4-merkapto-acetofenont használunk. Hozam: 69*87 %. Olvadispont: 80 °C. 10 (ii) 1 -«2-hidroxi-3-propiI4-<3-[4-(l H-tetrazoi-5-il)fenil-tio]-propil-tio)-tenil»-etanon Az 1. példa (vi) pontja szerint járunk el, kiindulási 15 anyagként a fenti (i) pont szerinti benzonitrilt használjuk. Hozam: 53,65 %. Olvadáspont: 160-162 °C. 4. példa 20 1 -<2-hidroxi-3-propil 4-<3-[4-(l H-tetrazoî-5-il)fenil-szulfinil]-propo.\i)-fenil»-etanon 0,412 g l-<2-hidroxi-3-propil4<3-[4-(3H-tetrazol-5-il)- 25 fenil-tio]-propoxi)-fenii»-etanont 20 ml metanolban oldunk, majd 0,7 ml 20 %-os vizes hidrogén-peroxid-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot 36 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk (lásd Drabowich és Mikozajczyk Synth. Comm. 11 (12) 1025-1030 oldala- 30 kát [1981]). 20 ml vizet adunk az elegyhez, a metanolt vákuumban bepároljuk, a visszamaradó vizes fázist 20-20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd vákuumban 35 bepároljuk. Halványsárga színű szilárd anyagot kapunk, amit etanol'és víz elegyéből (aktív szén használatával) átkristályosítunk. A cím szerinti vegyületet könnyű fehér kristályok formájában kapjuk. Hozam: 21,03 %. Olvadáspont: 130 °C (bomlás). 40 Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet: 1 -((2-Hidroxi-3-propil4-(2-[4-(l H-íetrazol-5-il)-fenilszulfinil]-etoxi)-fenil))-etanon.Hozam: 83,33 %. Olvadáspont: 128-130°C. 45 5. példa l-«2-hidroxi-3-propil4-<3-[4-(l H-tetrazol-5-il)-fenil- 50 szül fon il] -pro poxi)-fe nil»-e t ano n 0,412 g I-«2-hidroxi-3-propil4-(3-[4-(lH-tetrazol-5-il)fenil-tio]-propoxi)-fenii»-etanont 6 nil jégecettel oldunk, majd 6 ml 20 %-os vizes hidrogén-peroxidot adunk az 55 elegyhez. A kapott oldatot 60 °C hőmérsékleten 24 óra hosszat forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 75 ml vízhez öntjük, majd 30 percig egyenletesen kevertetjük. A pelyhes csapadékot szűréssel elkülönítjük, vákuumban szárítjuk, majd 60 éter és víz elegyéből átkristályosítjuk (a színtelenítéshez aktív szenet használva). A cím szerinti vegyületet fehér szilárd termék formájában kapjuk. Hozam: 86,4 %. Olvadáspont: 120 °C. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyü!eU két: j «2-hidroxi-3-propil4-<3-f4-(l H-tetrazol-5-ii)-fenoxi)prcpil]szulfonil)-fenil))-etanon.olvadáspont 168—172 °C. Hozam: 71,11 %. í -«2-hidroxi-3-propil4-<2-[-(l H-tetrazol-5-il)-fenilszulfonil]-etoxi)-fenil»-etanon,olvadáspont 197—199 °C. Hozam: 32,41 %. 6, példa 1 -<7-hidroxi-3-propil4-[3-(4-íiocianátó-fenoxi)-propoxi]feniD-etanon 1,06 g 4-(3-klór-propoxi)-2-hidroxi-3-propil-acetofenont, 2,25 g 4-tiocianáto-fenolt (JACS Vol. 78 858. oldal), 2,25 g nátrium-jodidot cs 6 g vízmentes nátriumkarbonátot 60 ml vízmentes metil-etil-ketonnal elegyítünk., majd az elegyet keverés és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 80 óra hosszat forraljuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláijuk, a visszamaradó anyagot 100 ml vízzel és 100 ml dikiór-metánnal elkeverjük. A szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist 100 ml dikiórmetánnal mégegyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Bepárlás után 5,0 g sárga színű, nyúlós termék marad hátra, ami lassan kikristálvosodik. Ezt az anyagot éter és könnyű petrol-éter elegyéből átkristálycsítjuk. 3,2 g fehérszínű vegyületet kapunk. Hozam: 54.50 %. Olvadáspont: 85 °C. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületet: l-(2-hidroxi-3-propil4-[2-(4-tiodanáto-fenoxi)-etoxi]feniD-etanon, olvadáspont: 86 °C. Hozam: 68,17 %. 7. példa 1 -«2-hidroxi-3-propil4-(3-[4-(l H-tetrazol-5-il-tio)fenoxi]-propoxi)-fenil»-etanon 7,7 g 1 -(2 -hidroxi -3 -pro pil 4 -[ 3 -(4-1 io cián át -fenő xi)piopoxi] -feniD-etanont, 3,9 g nátrium-azidot és 3,2 g anmónium-kloridot feloldunk 40 ml vízmentes dimetilfcrmamidban, majd az elegyet 115 °C hőmérsékleten 4 óra hosszat forraljuk. Az elegyet ezután 200 ml jeges vízhez öntjük, majd a pll-t n-sósavval 3,0 értékre állítjuk be. amikoris sárga szí-, nü csapadékot kapunk. A kapott anyagot összegyűjtjük, vízzel mossuk, 80 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. A kapott oldatot 40 ml éterrel kétszer extraháljuk; a szerves fázist döntjük. A vizes fázist 5n sósav-oldattal íregsavanyíljuk, ekkor nyúlós, szilárd csapadékot kapunk. Vizes metanolból való átkristályosítás után 5,9 g h-.lványsárga színű anyagot kapunk. Olvadáspont: 114 °C. Hozam: 69,01 %. Fentiek szerint eljárva állíthatjuk elő az alábbi végi illetet is: 5
