187913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó antipszichotikus szerek előállítására
csomagolt tabletták, kapszulák vagy üvegcsében, illetve ampullában lévő porformában. Az egységdózis lehet to vábbá egy kapszula, zacskó vagy tabletta, illetve lehel meghatározott számú ilyen egység együtt. Az aktív hatóanyag mennyisége egy egységdózisbar 1 mg-100 mg közötti érték, az egyéni alkalmazástól éí az adott hatóanyag hatásosságától függően. Az antipsáchotikus kezelésben .a találmány szerinti eljárással előállított aktív hatóanyagot kezdeti 0,1 mg- 100 mg/kg testsúly/nap dózisban alkalmazzuk. Előnyös a 0,1 mg—50 mg/kg testsúly/nap dózis. Az alkalmazott dó zis azonban változhat a beteg állapotától, a betegség sú lyosságától és az alkalmazott vegyülettől függően. Az adott esetben alkalmazandó dózis mennyiségét a szakember könnyen meg tudja határozni. Általában a kezelést kis dózisokkal kell kezdeni, melyek kisebbek, mint az optimális dózis. Ezután a dózist lassanként addig növeljük, míg az adott körülmények közötti optimális ha tást el nem érjük. Adott esetben, amennyiben ez megfelelőbb, a dózist a nap folyamán osztott részletekben is lehet adagolni. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa 7,8-dihidro-l ,3-dimetil-l H-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin 38 g (0,2 mól) trimetoxónium-fluoro-borát 250 ml diklór-metánban késztilt oldatához 28 g (0,15 mól) 1,3 dimetil4-j)itro-5-pirazol-karboxamidot adunk, majd a reakcióelegyet hat óráig 20 °C-on keverjük, ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot 200 ml száraz etanolban oldjuk és 18 g (0,3 mól) etilén-diamint adunk hozzá. A sárga oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 300 ml 2n sósavoldattal elkeverjük, majd kiszűrjük ebből a keverékből a 11,5 g (41 %) visszanyert kiindulási amidot. A szűrletet meglúgosítjuk nátrium-karbonát segítségével és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metán elpárologtatása után 9 g 2-(l ,3-dimetil4-nitro-5-pirazolil)-imidazolint kapunk. Etilacetát—petroléter-elegyből való átkristályosítás után o.p.: 143-145 °C. Ezt a nitro-vegyületet (8,4 g, 0,04 mól) 150 ml metanolban oldjuk és 0,5 g Raney-nikkel katalizátor jelenlétében 15 pisi kezdeti nyomást alkalmazva, hidrogénezzük, amíg az elvileg számított hidrogén felvétel megtörténik. Ezután a katalizátort leszűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. 7,4 g (0,04 mól) bíborvörös olajat kapunk, ami IR spektruma alapján 2-(4-amino-l ,3-dimetil-5-pirazolil)-imidazolin. Ezt az amint (7,4 g, 0,04 mól) 20 ml etanollal keverve 1,5 óráig 50 ml ortohangyasav-trietil-észterrel és 1 ml metán-szulfonsawal visszafolyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott terméket 100 ml diklór-metánban oldjuk és 100 ml híg ammónium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 7,8-dihidro-l,3-dimetil-lH-imidazo[l,2-c] pirazolo[3,4-3]pirimidin-l ,5 hidrátot kapunk, o.p.: etilacetát-petroléter-elegyből átkristályosítva 80-82 °C. 2. példa 7,8-dihidro-l ,3,8-trimetil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin 5 8 g (0,05 mól) 7,8-dihidro-l ,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3 s]pirimidin-7-ont adunk 11 g (0,05 mól) foszforpeníaklorid 200 rnl foszfor-oxi-kloridban készült, kevert szusrpenziójához és az elegyet keverés közben 3,5 órán g át visszafoiyatás mellett forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml kloroformban oldjuk és 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeveijük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 9 g 7-klór - 5 1,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk, o.p.: petroléterből átkristáiyosítva 92-95 °C. A fenti klór-pirimidint (9 g, 0,05 mól) diklór-metánban oldjuk és 8 ml trietil-aminnal, valamint 6 g (0,1 mól) 2-mctil-sziridinnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet szoba- Q hőmérsékleten állni hagyjuk egy éjszakán át, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk magnézium-szulfáton és vákuumban bepároljuk. 9 g 1,3-dimetil-7-(2-metil-aziridin-l-il)-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk olaj formájában, melynek 5 szerkezetét NMR spektrum alapján igazoljuk. A fenti aziridint (9 g, 0,044 mól) 100 ml acetonban oldjuk és 8 g (0,053 mól) nátrium-jodidot adunk az elegyhez, majd azt 1,5 órán át visszafoiyatás mellett forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 0 150 ml diklór-metán és 60 ml 20 %-os nátrium-karbonátoldat között megosztjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 8 g (89 %)7,8-dihidro-J,3,8-lrimeíil-lll-imidazo[1,2 c]pirazolo[3,4-3]pirimidint kapunk. O.p.: heptánból 5 átkristáiyosítva 115-117 °C. 7.8- dihidro-l ,3-dimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-on 0 24 ml 30 %-os hidrogén-peroxidot csepegtetünk 6 g (0,15 móf) nátrium-hidroxid 200 ml vízben készült oldatához 40 C-on. Ezután az elegyhez részletekben 14,5 g (0,088 mól) N-(5-ciano-l ,3-dimetil-pirazol4-il)-formamidot adunk és 80 °C-on keverjük négy órán keresztül. Az 5 oldatot ezután jégecettel megsavanyítjuk és a kivált csapadekot leszűrjük. 8 g (56 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: 298-300 °C. A kiindulási anyagot 16 g (0,12 mól) 4-amino-5-ciano-1,3-dimetil-pirazol (3 121 092 számú Amerikai Egye- 0 sült Államok-beli szabadalmi leírás, CA, 60, 2030 (1964) és ccetsav-hangyasav vegyes anhidrid (amelyet 45 mi ecetsav-anhidrid 20 ml 98 %-os hangyasavhoz 50 °C-on való hozzáadagolásával nyerünk) reakciójával állítjuk elő. Miután a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten 5 állni hagytuk, az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel elkeverjük és 14,5 g (74 %) N-ciano-1,3- dimetil-pirazol4-il)-formamidot kapunk, o.p.: 135 °C. 3. példa 0 7.8- dihidro-l ,3,5,8-tetrametil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazo_lo[3,4-e]pirimidin 30,5 g (0,17 mól) 1,3,5-trimetil-l H-pirazolo[4,3-dj'5 pirimidin-7-ol, 37 g (0,18 mól) foszfor-pentaklorid és JU 2
