187913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó antipszichotikus szerek előállítására
350 ml foszfor-oxi-klorid keverékét hét órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 300 ml diklórmetánben feloldljuk és 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverjük. A szerves fázist magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 30 g (98 %) 7-klór-l ,3,5-trimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk, o.p.: etilacetát-petroléterelegyből átkristályosítva 91-93 °C. A fenti klórvegyületet (30,0 g, 0,153 mól) 300 ml diklór-metánban oldjuk, jeges fürdőben lehűtjük és cseppenként 28 ml (0,2 mól) trietil-amint és 17 g (0,3 mól) 2-metil-aziridint adunk hozzá. A reakcióelegyet 20 °C-on két napig állni hagyjuk, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, megszárítjuk magnézium-szulfát felett és vákuumban bepároljuk. 34 g 7-(2-metil-aziridinil)-l ,3,5-trimetíI-pirazolo[4,3-d]pirimidint kapunk olaj formájában, amit IR, NMR vékonyrétegkromatográfiás és elemanalízis alapján azonosítottunk. A fenti aziridint (4,4 g, 0,02 mól) 50 ml acetonban oldjuk és 3,5 g nátrium-jodiddal 3 órán át visszafolyatás mellett, keverés közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 150 ml diklór-metán és 50 ml 20 %-os vizes nátrium-karbonát-oldat között megosztjuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott szilárd maradékot acetonitrilből átkristályosítjuk és 2,5 g kívánt terméket kapunk. O.p.: 169—172 °C. 1,3,5-trimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol 102 g (0,5 mól) 1,3-dimetil4-nitro-pirazoI-5-il-karbonil-klorid (J. Med. Chem., 16, 1347 (1973) 100 ml acetonban készült oldatát cseppenként hozzáadjuk 450 ml hideg tömény animónium-hídroxidhoz keverés közben. A beadagolás után a keverést még egy órán át folytatjuk, majd a keveréket leszűrjük. 85 g (92 %) 1,3-dimetil4- nitro-pirazol-5-karboxamidot kapunk, o.p.: 153—155 °C. Az amidot (42 g, 0,23 mól) 300 ml 95 %-os etanol és 50 ml víz elegyében oldjuk, majd 50 g vaspor és 4 ml tömény sósav segítségével redukáljuk. A reakdóelegyet 3,5 órán át visszafolyatás mellett, keverés közben forraljuk. Ezután a keveréket leszűrjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A kapott 4-amino-l ,3-dimetil-pirazol-5-karboxamid olvadáspontja etil-acetátból átkristályosítva 153— 155 °C. Ezt a terméket 300 ml diklór-metánban szuszpendáljuk és cseppenként, keverés közben 300 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd 100 ml petroléterrel hígítjuk. A csapadékot leszűrjük és 38 g (85 %) N-(5-karbox-amido-l ,3-dimetil-pirazol4-il)-ecetsavamidot kapunk, o.p.: 247-249 °C. A terméket (38 g, 0,19 mól) 365 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban keverjük 80-90 °C-on három órán át, ezután lehűtjük és 30 ml jégecetfel megsavanyítjuk. 28,5 g (75 %) 1,3,5-trimetil-lH-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-ol-t kapunk, o.p.: 258-260 °C. 1 1 7,8-dihidro-l ,3,5,8-tetrametil-lH-imidazo[l ,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin S-izomer 5 7 g (0,036 mól) 7-klór-l ,3,5-trimetil-l H-pirazoIo[4,3-d]pirimidin (amelyet a 3. példa eljárása szerint állítunk elő) és 4 g (0,053 mól) L-2-amino-l-propanol (L- alanilol), valamint 6 ml trietil-anűn elegy ét 75 ml toluol- 10 ban 4 órán át vízfürdőn melegítjük, majd lehűtjük. A keveréket leszűrjük és higroszkópos szilárd anyagot kapunk, amit 20 ml 6 n ammónium-hidroxiddal elkeverünk. Szűréssel 4,5 g S-2-[(3,3,5-trimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-amino]-l -propanolt kapunk, o.p.: 15 197-199°C. A fenti vegyületet (4,5 g,0,02 mól) 1,5 órán át 50 ml foszfor-oxi-kloriddal visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk és feleslegben vett 3 n 20 Emmónium-hidroxiddal keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,9 g (90 %) kívánt terméket kapunk, o.p.: acetonitrilből átkristályosítva 173—175 °C. (a)j}3—124°, c 1,13 % metanolban. 25 5. példa 7,8-dihidro-l,3,5-trimetil-lH-imidazo[ 1,2-cjpirazolo[3,4-e]pirimidin R-izomer 30 6 g (0,043 mól) D-alanin-metilészter-hidrokloridot oldunk 30 ml hideg (5 °C-os) dimetil-formamidban és 7 ml (0,05 mól) trietil-amint adunk hozzá cseppenként. Az slegyet 15 percig keverjük, majd a trietil-amin-hidro- 35 kloridot leszűrjük. A szűrlethez 7 g (0,035 mól) 7-kIór-1,3,5-trimetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidint és további 6 ml trietil-amint adunk. Ezután a reakcióelegyet 50—55 °C-on keverjük 60 órán át, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk, majd az 40 oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 7,6 g kissé szennyezett (R)-2-[(l,3,5-trimetil- 1 H-pirazolo[4,3-d]pirimidin-7-il)-amino]-propionsav-metilésztert kapunk, dihidrát formában, o.p.: éterből át- 45 kristályosítva 68-7-°C. A fenti észtert (7,6 g, 0,029 mól) 100 ml 95 %-os etanolban oldjuk, az elegyhez 0,06 mól nátrium-(teírahidroborátot) adunk és három órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután 30 ml In nátrium-hidroxid-oldatot 50 adunk hozzá és a visszafolyatás melletti forralást még fél órán át folytatjuk, hogy a bórsavésztereket hidrolizáljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk körülbelül 30 ml térfogatra, majd leszűrjük a csapadékot. 4,6 g (67 %) R-2[(l ,3,5-trímetil-l H-pirazolo[4,3-d]pirimidin- 55 7-il)-aminoJ-l-propanolt kapunk,o.p.: 199—201 °C. A fenti amino-alkoholt (4,3 g, 0,018 mól) 50 ml foszfor-oxi-kloriddal visszafolyatás mellett forraljuk 1,5 órán át, majd az oldatot vákuumban bcpároljuk. A maradékot 100 ml diklór-metánban oldjuk és 100 ml 4 n ammóni- 60 um-hidroxíddal elkeveijük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 2,8 g (72 %) kívánt terméket kapunk. O.p.: 174- 177 °C. (a)” + 105°, c 1,06 metanolban.
