187913. lajstromszámú szabadalom • Eljárás alkil-imidazo[1,2-c]pirazolo[3,4-e]pirimidin-származékok és az ezeket tartalmazó antipszichotikus szerek előállítására
1 18 halogeniddel vagy savanhidriddel, szokásos eljárásokkal, (XIV) általános képletű származékává acilezzük. Ezután a (XIV) általános képletű vegyületeket, például bázikus vizes hidrogén-peroxiddal, magas hőmérsékleten (XIII) vagy (XIII’) általános képletű vegyületekké alakítjuk. A (XIV) általános képletű vegyületeket a (X) általános képletű vegyülétekből állíthatjuk elő. Például a (X) általános képletű vegyület amidfunkciós csoportját nitrilcsoporttá alakítjuk a (X) általános képletű vegyület dehidratáló ágenssel, például foszfor-oxi-kloriddal végzett reakciójával és szubsztituált 5-ciano4-nitro-pirazolt állítunk elő. A (XV) általános képletű vegyület nitrocsoportját aminocsoporttá redukáljuk, például vasreszelék-ecetsav-rendszer segítségével és a kapott, megfelelően szubsztituált 5-ciano4-amino-pirazolt acilezzük, például savanhidriddel, így a (XIV) általános képletű vegyületet állítjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben „a” kötés és ,,b” kötés, és amelyek az (Ib) általános képletnek felelnek meg, a (XIV) általános képletű vegyületek savval, mint például kénsavval való reagáltatásával állíthatjuk elő (d eljárás). Ezt a reakciót melegítés közben, egyéb oldószer nélkül hajtjuk végre. A (XVI) általános képletű vegyületet a (IV) általános képletű vegyületnek a (XXII) általános képletű aminoketállal (vagy acetállal) való reagáltatásával állíthatjuk elő. Ezt a reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint korábban a (IV) általános képletű vegyület és a szubsztituált etiléninain reakcióját, amikoris az (V) általános képletű vegyületet állítottuk elő. Az (Ib) általános képletű vegyületek előállíthatok továbbá a megfelelően szubsztituált (la) általános képletű vegyületek oxidációjával. Ezt az oxidációt oxidálószerek, mint klór-anil, mangán-dioxid és hasonlók felhasználásával, szokásos körülmények között hajtjuk végre. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű vegyületek, amelyekben ,,a” nem kötés èfc „b” sem kötés, és az. (1c) általános képlettel jellemezbe - tőek, például előállíthatok a (VIII) általános képletű vegyület és az R3CHO általános képletű aldehidek reakciójával (e eljárás), mely reakciót lényegében ugyanúgy hajtjuk végre, mint ahogyan a (VIII) általános képletű vegyület és az ortoészter reakcióját (ib eljárás) végeztük korábban, az olyan (!) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben ,,a” nem kötés cs „b” kötés. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek pszichés zavarok kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként használhatók elmebaj kezelésében. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemző példáinak egérre kifejtett hatását vizsgáltuk és Szita Tesztben (MAST) határoztuk meg az alábbiak szerint. Állatok: 20—30 g-os Swiss—Webster egereket (Buckberg laboratórium) minden vizsgálandó hatóanyag esetében három csoportra osztottunk. Így három-három egérből álló csoportra kaptunk három esetben dózisszintre vonatkozó eredményt. 7 913 2 Hatóanyagok: minden hatóanyagnak minimálisan három dózisát (10, 30 és 100 mg/kg) vizsgáltuk meg. A kezelést a tesztvizsgálat előtt egy órával intraperitoneálisan végeztük. Minden dózist a hatóanyagra számoltunk és 10 5 mg/kg egységben adtunk meg. A vizsgált anyagokat 0,2 %-os metil-cellulózban oldottuk fel. A kontroll állatokat nretil-cellulózzal oltottuk be. Vizsgálat: a két részből álló tesztvizsgálatot egy órával az injekció beadása után kezdtük. Először a szitatesz- 10 tét végeztük el (lásd: Pharm. Biochem. Behav. 6, 351-353, 1977). A teszt röviden abból áll, hogy az állatot egy huzalból álló szitára helyezzük, amit ezután 60 perc alatt 180°-kai elforgatunk. A megfigyelési periódus alatt megfigyeljük, hogy az egér hányszor esik le ameg- 15 fordított szitáról. Közvetlenül a szita-teszt után a tesztvizsgálat végső fázisa következik, amikor minden egércsoportot egy aktofotométerbe helyezünk (Life Sciences, 22, 1067— 1076, 1978). Az aktofotométer egy henger alakú kamrá- 20 ból áll, aminek a közepén van egy belső henger, amiben bat, a kerületen elhelyezkedő fotocellának megfelelő megvilágítás van elhelyezve. A hat fénysugár megszakítását számoljuk. A helyváltoztatási aktivitást számítógép segítségével mérjük 60 percig, 10 perces intervailumok- 25 tan. Adatok: a szita-tesztben kapott adatokat a szitáról való leesés százalékában adtuk meg. A helyváltoztatási aktivitást, amit a hatóanyaggal kezelt állatok aktivitásával és a spontán hely változtatási aktivitást inhibiáló 30 százalékot fejeztük ki. Valamennyi spontán helyváltoztatást inhibiáló százalékadatot egy óra alatt akkumulált adutok alapján számoltuk ki. Mindkét tesztelés eredményét fokozatokba soroltuk az alábbiak szerint: A = 60— :00 %; C = 31 -59 %; és N = 0-30 %. 35 Valamennyi összefoglaló dózismértékre az alábbi feltételt alkalmaztuk: 40 _______________________________________ Helyváltoztatási Szitateszt aktivitás balsiker Dózis inhibiálás (leesés) mértéke mértéke együtt aránya 45_________________________________________ A - N vagy C A A - A = C C - N vagy C C minden más kombináció N 50_________________________________________ Azok az anyagok, melyek 100 mg/kg vagy kisebb dózis melletti dózisarányban A kategóriájúak, aktívnak te^ kintendők. Ezt a szisztémát alkalmazva, az 1. táblázatban bemutatott vegyületek jelzett dózisai esetében A kategóriába tartozó aktivitást tapasztaltunk.
