187911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazin-tiolok előállítására
1 187 911 2 zőleg védeni kell. Ez érvényes az oximra is, ha R° hidrogénatomot jelent. A korábban ismertetett eljárásokkal megegyezően, ha R hidroxilcsoportot tartalmaz, előnyös olyan XXIII általános képletű vegyületet használni, amelyben n értéke 0. A védőcsoportok bevitelét és eltávolítását a korábban leírt módszerek szerint végezhetjük. A tiol-észternek a XXIII általános képletű 7-amino-cefalosporinnal való reagáltatását rendszerint savmegkötő szer, így szerves bázis, elsősorban piridin vagy IX általános képletű tercier szerves bázis, nevezetesen trietil-amin, N,N-diizopropil-N-etil-amin, dietil-fenil-ámin vagy N-melilmorfoIin jelenlétében végezzük. Előnyös szerves oldószerben, így amidban, például dimetil-formamidban, dimetíl-acetamidban; éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban; klórozott szénhidrogénben, például kloroformban, metilén-kloridban; ketonban, például acetonban vagy nitrilben, például acetonitrilben vagy az említett oldószerek elegyében dolgozni. Alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében is dolgozhatunk a fent említett oldószerekben, esetleg víz jelenlétében. A reakció hőmérséklete —20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között van. Adott esetben nitrogéngáz alatt is dolgozhatunk. Az S-oxid redukálását és a védőcsoportok lehasítását az előzőkben leírt körülmények között valósíthatjuk meg. Azok a XV általános képletű savak, amelyek képletében R° hidrogénatom, alkil- vagy tritilcsoport, a 850 662 számú belga szabadalmi leírásban leírt módon állíthatók elő. Azok a XV általános képletű savak, amelyek képletében R° vinilcsoport, a 869 079 számú belga szabadalmi leírás módszere szerint állíthatók elő. Azok a XV általános képletű savak, amelyek képletében R° ciano-metii-csoport, előállíthatok a 2 812 625 számú német szövetségi köztársasági nyiivánosságrahozatali iratból ismert eljárás szerint. Azok a XV általános képletű savak, amelyek képletében R° védőcsoport, előállíthatok az oxim megvédésével olyan savból, amelyben R° hidrogén, bármilyen ismert módszerrel. Védőcsoportként tritii-, tetrahidropiraniivagy 2-metoxi-2-propil-csoport használható. A VI, X, XI, XIV és XXIII általános képletű vegy ültek, amelyek képletében n értéke 1, a VI, X, XI, XIV és XXIII általános képletű vegyületek — n értéke 0 — oxidálásával állíthatók elő a 2 637 176 számú német szövetségi köztársasági nyilvánsosságrahozatali iratban leírt módszer szerint. Az V, VI, X, XI, XIV, XXI, XXIII, XXIV és XXXIII általános képletű vegyületek izomerjei kroinatografalással vagy kristályosítással választhatók szét. A találmány szerinti vegyületek, valamint az V általános képletű vegyületek fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatok. A találmány szerinti vegyületeket alkálifém- vagy alkáliföldfémsóikká alakíthatjuk a fiolátok előállítására ismert szokásos olyan módszerekkel, amelyek a molekula többi részét nem befolyásolják. Az V általános képletű vegyületek átalakíthatok savaddiciós sóikká. Az előzőkben ismertetett eljárások szerint a vegyületeket trifluor-acetát, hangyasavval vagy vízzel . alkotott szo’lvát, p-toluol-szulfonát vagy metán-szulfonát alakjában kaphatjuk. Azok az V általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 az előzőkben meghatározott, sóikból felszabadíthatok és szokásos módszerekkel más savakkal alkotott sóikká alakíthatók. Az V általános képletű savak átalakíthatok fémsóikká vagy nitrogéntartalmú bázisokkal alkotott addíciós sóikká is. A sók előállítására fémbázist, például alkálifémet vagy alkáliföldfémet, ammóniát vagy amint reagáltatunk az V általános képletű savval, megfelelő oldószerben, így alkoholban, éterben vagy vízben vagy cserebomlási reakciót hajtunk végre egy szerves sav sójával. A képződött só adott esetben az oldat bepárlása után kiválik és szűréssel vagy dekantálással különíthető el. Az elkülönítést végezhetjük az oldat liofilizálásával is. Az V általános képletű cefalosporin-származékoknak és gyógyászatilag elfogadható sóiknak különösen értékes antibakteriális hatásuk van. Jelentős hatást fejtenek ki in vitro és in vivo vizsgálatokban Gram-pozitív és Gramnegatív mikroorganizmusokra. Az V általános képletű vegyületek in vitro hatásosak 0,5—15 mikrogramm/ml koncentrációban a penicillin G-re érzékeny Staphylococcus törzsekre (Staphylococcus aureus Smith), 1-30 pg/ml koncentrációban a penicillin G-re rezisztens Staphylococcus törzsekre (Staphylococcus aureus MB 9), 0,001 — 1 pg/ml koncentrációban az Escherichia coli Monod törzsre és 0,06-30 fJgjml koncentrációban a Klebsiella pneumoniae törzsre. Ezen felül hatásosnak bizonyultak 0,01—30 pg/ml koncentrációban a Proteus morganii mikroorganizmusra és 0,1 — 30 pg/ml koncentrációban az Enterobacter aerogenes mikroorganizmusra. ln vivo az V általános képletű vegyületek hatásosak voltak Staphylococcus aureus Smith (penicillin G-re érzékeny) mikroorganizmussal mesterségesen fertőzött patkányokban 0,2-15 mg/kg adagban szubkután, és Escherichia coli (Monod törzs) mikroorganizmusra 0,001 -10 mg/kg adagban szubkután. Az V általános képletű vegyületek LD50 értéke patkányoknál szubkután 1,5 g/kg-tól 2,5 g/kg-ot meghaladó mennyiségig terjed. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R 2,3-dihidroxi-propil-csoport védett alakban, alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkilcsoport, fenil-alkil-, alkil-tio-alkil-csoport vagy II általános képletű csoport. A következő példák szemléltetik a tálmányt. A hőmérsékleti adataokat Celsius fokban adjuk meg. 1. példa 1,15 g fémnátrium 50 ml metanollal készült oldatához 20 °C-on hozzáadunk W. Baird és munkatársai módszere [J. Chem. Soc., 2527 (1927)] szerint előállított 9,06 g 4-benzil-tioszemkarbazidot, majd 6,76 ml oxálsav-dietilésztert. A reakciókeveréket 2 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, majd 3 óra hosszat 4 C-on hűtjük, és a csapadékot szűréssel elválasztjuk. Az így kapott nátriumsót 50 ml vízben oldjuk, és az oldatot 4°-on hűtve, n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. Egy' óra eltelte után a kivált terméket szűréssel elválasztva és szárítva, 9,2 g 4-benzil-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazint kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
