187911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazin-tiolok előállítására
1 187 911 2 xi-benziloxi-akrbonii-, 3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziîoxi-karbonil-, vinil-oxi-karbonil-csoport, a megfelelő klórhangyasav-szánnazékkal vizes, szerves közegben alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében, vagy a 788 885 számú belga szabadalmi leírás módszere szerint; ha R6' difenil-metoxi-karbonil-csoport, a megfelelő azido-formiáttal, vizes, szerves oldószerben alkálifémhidrogén-karbonát jelenlétében; ha R6' 2-(4-bifenilil)-izopropoxi-karbonil-csoport, a Helv. Chim. Acta, 51, 924 (1968) közleményben ismertetett módszerrel analóg módon; ha R<i ' 8-kinolil-oxi-karbonil- vagy alliloxi-karbonil-csoport, megfelelő karbonáttal vizes, szerves bázikus közegben; ha R6' o-nitro-fenil-tio- vagy p-nitro-fenil-tío-csoport, L. Zervas és munkatársai módszere szerint [J, Amer. Chem. Soc. 85, 3660 (1963)]; ha R6’NH- helyett dimetil-amino-metilén-imino-csoport áll, J. F. Fitt [J. Org. Chem. 42 (15), 2639 (1977)] módszerével analóg módon; ha R6 'NH-helyett 4-nitro-benzilidén-imino- vágj.' 3,4- -dimetoxi-benzilidén-imino-csoport áll, R. A Sirestone módszere szerint [Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977)]; ha Rí" metoxi-metil-csoport, S. Seki és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977)]; ha Rí" terc-butil-csoport, R. J. Stedman módszere szerint [J. Med. Chem., 9, 444 (1966)]; ha Rí" benzhidril-csoport, a 73.03263 számú nyilvánosságrahozott holland szabadalmi bejelentés szerint; ha Rí" p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzil-csoport, R R. Chauvette és munkatársai módszere szerint [J. Org. Chem. 38 (17), 2994 (1973)]. A találmány szerinti vegyületek az V általános képletéi cefalosporinok előllításához a következő módon is felhasználhatók: Először XXXIII általános képletéi tiolésztert - Rs az előzőkben megadott, R° az előzőkben megadott vagy tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2-metoxi-2-propil-csoportot, mint védőcsoportot jelent és R3’jelentése megegyezik R3 jelentésével és a rajta levő hidroxilcsoportok szabadok vagy védettek — állítunk elő, 1 általános képletéi tiolt vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémsóját XVa általános képletű savval vagy reakcióképes származékával reagáltatva — R5 és R° a fenti jelentésííek a hidrogénatom kivételével —, majd az amino-tiazol védőcsoportját eltávolítjuk, ha olyan XXXIIÍ általános képletéi tiolésztert kívánunk előállítani, amelyben Rs hidrogénatom, és adott esetben a többi védőcsoportot is eltávolítjuk. Ha olyan tiol-észtert kívánunk előállítani, amelyben R° hidrogénatom, az oxim védelmét minden olyan módszernél megoldhatjuk, amely a molekula többi részét nem befolyásolja, nevezetesen tritil-csoportot alkalmazunk, amelyet a reakció után eltávolíthatunk. Ha olyan vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R3’ hidroxíicsoportot is tartalmaz, előnyös ezt a csoportot előzőleg megvédeni, például tritilcsoporttal. Célszerű, hogy ha az említett védőcsoportokat csak a tiolészternek az V általános képletű vegyidet előállításához való felhasználása után távolítjuk el. a) Ha a XVa általános képletű vegyületet sav formájában alkalmazzuk, a kondenzálást rendszerint szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban, metilén-kloridban, kloroformban vagy etil-acetátban, kondenzálószer, így karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, N.N’-karbonii-diimidazo! vagy 2-et jxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében, --2C és +40 °C között hajtjuk végre, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. t) Ha a XVa általános képletű sav reakcióképes származékát alkalmazzuk, ez anhidridje, vegyes anhidridje, savfalogenidje vagy XVla általános képletű reakcióképes észtere lehet - R° és Rs a fenti jelentésű és Z szukcinimido-, 1-benzotriazolil-, 4-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenil- vagy ftálimido-csoport. c ) Ha olyan XXXIII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Rs hidrogénatom, felhasználhatjuk a savhalogenidet, például a savkloridot, vagy a XV általános képletű sav kloridjának hidrokloridját eagáitatjuk a tioliai vagy ennek sójával. Ha az anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet használjuk - amelyek in situ előállíthatok -, a kondenzálást közömbös szerves oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy metilén-kloridban; amidban, például dimetil-formamidban vagy din etil-acetanúdban vagy ketonban, például acetonban, továbbá az említett oldószerek elegyeiben, savmegkötő sze , így epoxid, például propilén-oxid vagy nitrogéntartalmú szerves bázis, például piridin, N-metil-morfolin vagy trialkil-amin, így trietil-amin jelenlétében, vagy vizes, szerves oldószerben alkálikus kondenzálószer, így nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre és -40 és +40 °C között dolgozunk, majd adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ha a XVla általános képletű reakcióképes észtert használjuk, akkor rendszerint trialkil-arnin, például trietii-amin jelenlétében szerves oldószerben, így dimetilformamidban 0 és 60 °C között dolgozunk, majd adott esetben a jelenlevő védőcsoportot vagy védőcsoportokat eltávolítjuk. A, különböző védett csoportokat például a következő mc dszerekkel tehetjük szabaddá: Ha olyan XXXIII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Rs hidrogénatom, az amino-tiazol terc-butoxi-karbonil-védőcsoportját vízmentes, savas közegben távolítjuk el. A terméket sója vagy az alkalmazott savval alkotót szoivátja alakjában karjuk. Előnyösen trifluor-ecetsavat használunk 0 és 20 ®C között. Az amino-tiazol benzil-védőcsoportját katalitikus hidrogénezéssel is eltávolíthatjuk. Ha olyan XXXIII általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R3' hidroxilcsoportot tartalmaz és/vagy R° hidrogénatom, a tritilcsoportot vagy -csoportokat vízmentes trifluor-ecetsawal végzett acidolízissei távolíthatjuk el. Ezt az eltávolítást az amino-tizol védőcsoportja eltávolítása előtt, egyidejűleg vagy utána végezhetjük. Az V általános képletű vegyületet ezután a XXXIII általános képletű tiol-észternek XXIII általános képletű 7-imino-cefalosporin-származékkal való reagáltatásával, majd a kapott szulfoxid redukálásával — ha a XXIII általános képletű vegyüiet szulfoxidját alkalmaztuk — és a vé lőcsportok eltávolításával állítjuk elő. Természetesen a szin- vagy anti-formában vagy ezek eh gyében levő tiol-észterek felhasználásával az V általános képletű vegyületet szin- vagy anti-formában vagy ezrk elegyeként kapjuk. Magától érhetődik, hogy azokat az R3 csoportokat, amelyek érzékenyek a reakcióban való átalakulásra, elő5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
