187911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazin-tiolok előállítására
1 187 911 2 helyzetű szénatomján levő szubsztituens E- vagy' Z- sztereoizomeriát mutat, R9 és Rio egymástól függetlenül adott esetben hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkil-aminovagy dialkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilesoportot vagy fenilcsoportoí jelent, vagy együtt a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatomma! 5- vagy 6-tagú, adott esetben 2. he te roa tóm ként nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és a 2. nitrogénatomon adott esetben alkilcsoporttal szubsztituált heterociklusos gyűrűt alkotnak - vagy izomeijei elegyének hidrolízisével. Előnyösen olyan XXIV általános képletű enaminí hidrolizálunk, amelynek képletében R9 és R10 metilçsoport. Általában szerves savban, így hangyasavban, ecetsavban, vagy ásványi savban, például sósavban vagy kénsavban, adott esetben oldószer jelenlétében, vizes vagy szerves közegben -20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között dolgozunk. Ha szerves közegben reagáltatunk, a hidrolízist a reakcióelegyhez víz hozzáadásával valósítjuk meg. majd ásványi bázissal, így alkálifém-hidrogán-karbonátta! vagy' szerves bázissal, így tercier aminnal vagy piridinnel adott esetben kezelést végzünk. Ha oldószer jelenlétében dolgozunk, nem szükséges hogy az oldószer a savas-vizes fázissal elegyedjen Az érintkezés megvalósítható bensőséges keveréssel. Az alkalmazható oldószerek közül megemlíthetjük a klórozott oldószereket, etü-acetatot, tetrahídrofuránt, acetonitrilt, dimetil-formamldot, alkoholokat. Nem feltétlenül szükséges a XXIV általános képletű közbülső vegyületet tisztítani, hogy a reakcióhoz felhasználhassuk. A XXI általános képletű vegyüieíek - n értéke 1 - előállíthatok olyan XXI általános képletű vegyületek oxidálásával, amelyek képletében n érteke 0, a 2 637 176 számú német szövetségi köztissasági nyiivánosságrahozatali iratban leírt módon. Azok a XXIV általános képletű vegyületek, amelyek képletében R? és RiC az előzőkben meghatározott, a hidroxil-, amino- vagy' alkii-amino-csoporttal szubsztiíuált alkilcsoport kivételével, előállíthatok egy adott esetben in situ előállított XXV általános képletű vegyidet — R9 és Rio az előzőkben megadott, Rn és R12 egymástól függetlenül XXVI általános képletű csoportot jelent, amelyben X2 oxigénatom és Ri3 alkil- vagy' fenilcsoport, vagy egyikük XXVI általános képletű csoport, amelyben X? oxigén vagy kénatom és R13 aikil- vagy fenilcsoport és a másik XXVII általános képletű aminocsoport, amelyben R14 és Rjs jelentése azonos R9 és R1C, jelentésével vagy Rn és Ru mindegyike XXVII általános képletű csoportot jelent — és egy XXV1H általános képletű cefalospotin-származék reagál tatásával — utóbbi képletben Rí'' és R. az előzőkben megadott, és a vegyület 2- vagy 3-biciklooktén- vagy' 3-metiIén-bicikíooktán-szerkezetű lehet-. Ha olyan XXV általános képletű vegyületet reagálíatunk, amelyben -a XXVII általános képletű csoport az —NRyRio általános képletű csoporttól eltérő, előnyös ha olyan kiindulási vegyületet választunk, amelyben a HNR14R« általános képletű amin lényegesen illékonyabb, mint a HHR9Rlf, általános képletű amin. Általában szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, vagy oldószerelegyben, például dimetü-formamid és tetrahidrofurán, dimetil-foimamid és dimetil-acetamid, dimetil formamid és éter vagy dirnetil-formamid és dioxán elegyében dolgozunk, 20 °C és a reakcióelegy viszszafolyatási hőmérséklete között. Természetesen ha R6, XII általános képletű csoport, amelyben R° hidrogénatom, előnyös, ha az oximot az előzőkben megadott körülmények között megvédjük. Azok a XXIV általános képletű vegyületek, amelyek képletében R/' és R6’ az előzőkben megadott, R9 és R10 hidroxil-, amino- vagy aikil-amino-csoporííal szubszíituált alkilesoportot jelent, olyan XXIV általános kép letű vegyületekből állíthatók elő, amelyek képletében R9 és Rio alkilesoportot, előnyösen metilcsoportot jelent, transz-enaminálással. A reakciót XXIX általános képletű aminnal - a képletben R9' és R,0' egymástól függetlenül hidroxil-, amino- vagy alkil-amino-csoporttal szubsztituált alkilcsoportoi jelent - végezzük és a XXV általános képletű vegyidet és a XXVIII általános képletű vegyüleí reagáitatására előzőkben megadott reakciókörülmények között dolgozunk. A XXV általános képletű vegyületek H. Bredereck és munkatársai módszere szerint állíthatók elő [Chem. Bér. 101, 3058 (1968) és Chem. Bér. 106, 3725 (1973)]. A-zok a XXVIII általános képletű cefalosporinszármazékok, amelyek képletében R6' XXII általános képletű csoport, a XXX általános képletű vegyületekből — Rí " az előzőkben meghatározott — XV általános képletű savval reagáltatva állíthatók elő az V általános képletű vegyületek előállítására előzőkben leírt reakciókörüi menyek között dolgozva. A XXVIII és XXX általános képletű cefalosporin-származékok, amelyek képletében Rí” (a) általános képletű csoportot jelent, előállíthatok a megfelelő savakból ismert módszerekkel való cszterezéssel. Általában a XXVIII vagy XXX általános képletű vegyület, amelynek képletében Rt " hidrogénatomot jelent, alkálifémsóját vagy tercier aminnal alkotott sóját — adott esetben az amincsoport és/vagy az oxim előzőleg védett - reagáitatjuk a XXXI általános képletű vegy'ülettel - R" és R’" az előzőkben meghatározott és Z2 halogénatomot jelent -, közömbös oldószerben, így dimetil-formamidban 0 és 30 °C között. A XXXI általános képletű vegyületek a 2 350 230 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt módon állíthatók elő. A XXVIII és XXX általános képletű vegyületek PM ' és R6’ védőcsoportjainak bevitelét a XXXII általános képletű 7-ammo-cefalosporinba -- a kettős kötés helyzete az előzőkben megadott — az irodalomból ismert és leírt módszerekkel végezhetjük: ha R*1 formilcsoport, J. C Sheehan és munkatársai módszere szerint [J. Amer, Chem. Soc. SO, 1156 (1958)]; ha Rfi’ acetil-, klór-acetii-, triklór-acetil-, fenii-aceíil-, fenoxi-acetil- vagy' benzoilcsoport, E. H. Flynn módszere szerint [Cephalosporins and Penicillins, Ac. Tress (1972)]; _ ha Rr/ terc-butoxi-karbonil-csoport, L. Morrxler és munkatársai szerint [Hoppé Scylcr's Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976)]; ha R5' 2,2,2-tiikIór-1,1-dimetil-etoxi-karbonil -csoport, J. Égi és munkatársai módszere szerint [Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5), 361 (1978)]: ha Rg^^jl-triklór-etoxi-karboni!-,2 klór-l,l-dimetil-etoxi-karbonil-,2-ciano-l, 1-dimetil-etoxi-karbonil-, 2-írimetil-szilil-etoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, p-meto-5 IQ 15 2.0 75 10 35 10 45 50 55 60 65 6
