187911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazin-tiolok előállítására
1 187 911 2 Például Az amino- és alkil-amino-csoportokat terc-butoxi-karbonil-, 2,2,2-triklór-etoxi-karbonil-, triklór-acetil-, íritil-, benzil, dibenzil-, benziloxi-karbonil-, p-nitro-benziioxi-karbonil-, p-metoxi-benziloxi-karboni]-, klór-acetil-, formil- vagy trifluor-acetil-csoporttal védhetjük meg. A hidroxilcsoportokat például tritil-, tetrahidropíravagy 2-metoxi-2-propil-csoporttal védhetjük. Nyilvánvaló, hogy ha a XIV általános képletű vegyületben R3 szabad hidroxilcsoportot tartalmaz, előnyös olyan vegyületet alkalmazni, amelyben n értéke 0. Ha olyan V általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R3 formil-alkilcsoportot tartalmaz, ezt a csoportot adott esetben acetál alakjában védjük meg az előzőkben meghatározott II vagy II1 általános képletű csoport alakjában. Az R3 védőcsoportjának eltávolítását az oxid redukálása után, a többi védőcsoport eltávolítása előtt, egyidejűleg vagy utána végezhetjük. Az S-oxid redukálását például az előzőkben ismertetett körülmények között valósíthatjuk meg. Ha a XV általános képletű sav reakcióképes származékát alkalmazzuk, ez az anhidrid, vegyes anhidrid vagy egy XVI általános képletű reakcióképes észter lehet - R° a fenti jelentésű és Z’ szukcinimido-, 1-benzotriazolil-, r-nitro-fenil-, 2,4-dinitro-fenil-, pentaklór-fenilvagy ftálimido-csoportot jelent és az amincsoport előzőleg védett, például az Rs-re előzőkben megadott valamelyik védőcsoporttal. Felhasználhatjuk a savhalogenídet, például savkloridot is, nevezetesen a XV általános képletű sav kloridjának hidrokloridját reagál tatjuk a XIV általános képletű 7-amino-cefalosporinnal. Ha az anhidridet, vegyes anhidridet vagy savhalogenidet használjuk - amelyek in situ is előállíthatok — a kondenzálást közömbös szerves oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban; klórozott szénhidrogénben, például kloroformban vagy metilén-kloridban; amidban, például dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban vagy ketonban, például acetonban vagy az említett oldószerek elegyében, savmegkötfí szer, így epoxid, például propilén-oxid vagy szerves nitrogéntartalmú bázis, így piridin, N-metil-morfolin vagy trialkil-amin, például trietil-amin jelenlétében, vagy vizes-szerves közegben alkálikus kondenzálószer, így nátrium-hidrcgén-karbonát jelenlétében végezzük és -40 és +40 °C között dolgozunk, majd adott esetben a kapott S-oxidot redukáljuk és szükséges esetben a védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítjük. Ha XVI általános képletű reakcióképes észtert alkalmazunk, rendszerint trialkil-amin, például trietil-amin jelenlétében dolgozunk, szerves oldószerben, így dimetilformamidban 0 és 40 °C közötti hőmérsékleten, majd adott esetben a kapott S-oxidot redukáljuk és a védőcsoportokat hidrogénatomokkal helyettesítjük. Az oxid redukálását és a védőcsoportok lehasítását az előzőkben leírt módszerek szerint végezhetjük. A VI és XI általános képletű vegyületek előállíthatjuk az R,,'S03H és R+’COOH általános képletű savak XVII, XVIÍI, XIX vagy XX általános képletű aktív származékainak - R4' és R4" az előzőkben megadottak és Hal halogénatomot jelent - valamely XXI általános képletű vegyülettel vagy izomegei elegyével — a képletben n az előzőkben megadott és ha N = 0, a vegyület 2- vagy 3- biciklooktén- vagy 3-oxoeti!idén-biciklooktán-szerkezetű és ha n - 1, a vegyület 2-biciklooktén- vagy 3-oxoetilidé i-biciklooktán-szerkezetű, R/, jelentése azonos R/ jelentésével a hidrogénatom kivételével és R6’ XXII általános képletű csoport, amelyben R° a fenti jelentésű és Rs' jelentése azonos R5 fenti jelentésével a hidrogénatom kivételével vagy R6’ jelentése megegyezik R6 előzőkben megadott jelentésével - valló reagál tatásával majd szükséges esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk és szükséges cselben az amincsoport es a savcsoport védőcsoportjait eltávolítjuk, ha olyan VI általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R] ' és/vagy R5 hidrogénatom. Természetesen ha R6' XXII általános képletű csoport, an elyben R° hidrogénatom, az oxiinot védeni keli. A védelmet és a felszabadítást az előzőkben ismertetett módszerek szerint végezhetjük. Általában tercier bázis, például egy korábban megadott IX általános képletű vegyület, így trietil-amin vagy N,\'-dimetil-anilin jelenlétében dolgozunk, klórozott szerves oldószerben, például metilén-kloridban, éterben, pé’dául dioxánban, tetrahidrofuránban, amidban, például dimetil-acetamidban, diemtil-formamidban, acetonitrilben vagy N-meti!-pirrolidonban vagy közvetlenül bá dkus oldószerben, így piridinben -78 C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között. Nem feltétlenül szükséges, hogy a reakcióban felhasznált XXI általános képletű közbülső vegyületet tiszta állapotban alkalmazzuk. Adott esetben az amincsoport és a savcsoport védőcscportjainak eltávolítását az V általános képletű vegyület :t előállítására előzőkben megadott módszerek szerint végezhetjük. A VI általános képletű vegyületek előállíthatok egy előzőleg védett aminocsoportot tartalmazó XV általános képletű savnak vagy reakcióképes származékának 28, XXIII általános képletű vegyülettel - R, ' R4 és n a fenti jelentésűek, ha n értéke 0, a vegyület 2- vagy 3-biciklook én-szerkezetű, ha n értéke 1, a vegyület 2-biciklooktér -szerkezetű és a biciklooktén 3-helyzetű szénatomján levő szubsztituens E- vagy Z-sztereoizomer lehet — való retgáltatásával, és a reakcióban adott esetben az izomerek elegyét is alkalmazhatjuk, majd szükséges esetben a kapott oxidot redukáljuk, majd szükséges esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. A reakciót végrehajthatjuk a XV általános képletű vegyületnek a XIV általános képletű 7-amino-cefalosporinnal előzőkben leírt reagáltatásának körülményei közö t. Adott esetben az oxid redukálást, valamint a védőcsoportok eltávolítását az V általános képletű vegyület ele állítására leírt körülmények között valósíthatjuk meg. A XXIII általános kcpletű vegyületet előállíthatjuk eg> XI általános képletű vegyületből, az R6 védőcsoport eltávolításával, vagy esetleg az R6 és R/ csoportok egyidejű eltávolításával, ha olyan XXI11 általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében Rí ’ hidrogénatom. Általában a XIV általános képletű vegyületnek X ált dános képletű vegyületből kiinduló előállítási eljárására előzőkben leírt körülmények között dolgozunk. A XXI általános képletű vegyületek — n értéke oelőállíthatók egy XXIV általános képletű enamin - R/' és R6‘ az előzőkben megadott jelentésű, a vegyület 2- va£y 3-biciklooktén-szerkezetű és a biciklooktén 3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
