187911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazin-tiolok előállítására
I 187 711 2 zetfí.ha n értéke I, a vegyület 2-biciklooktén-szerkezetű es a biciklooktén 3-helyzetü szénatomján levő szubsztituens jelenti az E- vagy Z-sztereoizomeriát —. Az R6 könnyen eltávolítható csoport benzhidrilvagy tritilcsoport, 2,2,2-triklór-etilcsoport, Xll általános képletű acilcsoport (amelyben R7 hidrogénatom vagy adott esetben egy vagy több halogénatommal vagy fenilvagy fenoxicsoporttal szubsztituált aikilcsoport vagy fenilcsoport), XIII általános képletű csoport (amelyben Rs elágazó szénláncű szubsztituálatlan aikilcsoport, egy vagy több halogénatommal, ciano-, trialkil-szilil-, femicsoporttal, egy vagy több alkoxi-, nitro- vagy- fenilcsoporttal szubsztituált fenilcsoporttal szubsztituált egyenes vagy elágazó szénláncú aikilcsoport vagy vinil-, allil- vagy kinolil-csoport) vagy nitro-fenil-tiocsoport. Ezen felül az R6NH-általános képletű csoportot metilén-imino-csoport helyettesítheti, amelyben a metiléncsoport dialkil-aminovagy aril-csoporttal szubsztituált és az utóbbi egy vagy több metoxi- vagy nitrocsoporttal lehet szubsztituálva. Az alkalmazható R6 csoportok közül például a következőket említhetjük meg: formil-, acetil-, klór-acetii-, triklór-acetil-, fenil-acetil-, fenoxi-acetil-, benzoilcsoport, terc-butoxi-karbonil-csoport, 2-klór-l,l-dimetil-etoxi-karbonil-csoport, 2.2.2- triklór-etoxi-karbonil-csoport, 2.2.2- triklór-1,1 -dime tiS-etoxi-karbonil-csoport, 2-ciano-1,1 -dime til-etoxi-karbonil-csoport. 2-trimetilszilil-etoxi-karbonil-csoport, benziloxi-karbonil-csoport, p-metoxi-benziloxi-karbonil-csoport, 3,5-dimetoxi-benziloxi-karbcnil-csoport, difenil-metoxi-karbonil-csoport, p-nitro-benziloxi-karbonii-csoport, 2-(4-bifenilil)-izopropoxi-karbonil-csoport, viniloxi-karbonil-csoport, aliiloxi-karbonil-csoport, 8-kinolil-oxi-karbonil-csoport, o-nitro-feníl-tio-csoport, p-nítro-fenil-tio-csoport. A metilén-imino-csoportokra példaként megemlíthetjük a dimetil-amino-metilén-imino-, 3,4-dimetoxi-benzilidén-imino- és 4-nitro-benzilidén-imino-csoportoí. A reakciót általában az V általános képletű 3-tiovinilcefalosporinnak I általános képletű tiolból ás VI általános képletű vegyületből való előállítására ismertetett körülmények között hajthatjuk végre. A XIV általános képletű vegyületeket -R! ', R3 és n a feniti jelentésűek — X általános képletű vegyületekből az R6 csoportnak vagy az R6 és R, ' csoportnak egyidejű eltávolításával állítjuk elő - R,', R3, R6 és n fenti jelentésűek —. Az R6 védőcsoport eltávolítását bármilyen ismert módszerrel végrehajthatjuk, amely alkalmas amin-funkciő felszabadítására a molekula többi részének károsítása nélkül. Például a következő módszereket említhetjük meg: Ha R6 tritil-, benzhidril-, triklór-acetil-, klór-acetil-, terc-butoxi-karbonil-, triklór-etoxi-karboni!-, benziloxi-karbonil-, p-metoxi-benziloxi-karbonil- vagy p-nitro-benziloxi-karbonil-csoportot jelent, az V általános képletű vegyület aminocsoportjárak felszabadítására előzőkben ismert módszereket alakaimazhatjuk. Ha R6 formil-, 2-klór-l, l-dimetil-etoxi-karbon.il-, 2-ciano-l ,1-dimetil-etoxi-karboníl-, 3,5-dimetoxi-benziloxi-karbonil-, difenil-metoxi-karbonil-, 2-(4-bifenilil)-izopropoxi-karbonil-, viniloxi-karbonil-, aliiloxi-karbonil-, 8- -kinolil-oxi-karbonil-, o-nitro-fenil-tio, vagy p-nitro-fenil-tio-csoportot jelent, vagy az R6NH-csoport helyett dimetil-amino-metilén-imino-, 3,4-dimetoxi-benzilidén-imino-csoport áll, savas közegben hidrolizálunk; Ha R6 2,2,2-trilór-etil- vagy 2,2,2-trilór-l,l-dimetil-etoxi-karbonil-csoportot jelent, cinkkel ecetsavban végzünk kezelést. Ha R6 acetil-, benzoil-, fenil-acetil- vagy fenoxi-acetil-csoportot jelent, a 758 800 számú belga szabadalmi leírásban ismertetett módon járunk el. Ha R6 trimetilszilil-etoxi-karbonil-csoport, H. Gerlach: Helv. Chím. Acta 60, (8) 3039 (1977) módszerét alkalmazzuk. Ha R6 p-nitro-benziloxi-karbonil-csoport, palládium jelenlétében hidrogenolízist végzünk. Tehát az V általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a XIV általános képletű vegyületet XV általános képletű savval — R° a fenti jelentésű és az amin-funkció előzetesen védett, valamint az oxim is, ha R° hidrogénatom —, vagy a sav reakcióképes származékával reagáltatjuk, majd adott esetben a kapott szulfoxidot redukáljuk — ha n értéke 1 —, és a védőcsoportokat eltávolítjuk. Ha szín- vagy anti-formaban vagy ezek elegyében levő XV átalános képletű savat alkalmazunk, akkor az V általános képletű vegyületet is természetesen szin- vagy antiformában vagy ezek elegyében kapjuk. Az aminocsoportot bármilyen módszerrel megvédhetjük, amely alkalmas amin-funkció blokkolására a molekula többi részének befolyásolása nélkül. Általában az Rs-re előzőkben megadott védőcsoportokat alkalmazhatjuk. Ha R° hidrogénatom, az oxim védelmét megvalósíthatjuk az V általános képletű vegyületnél előzőkben megadott körülmények között. Általában a XV általános képletű vegyületnek, amelyben a savcsoport szabad és az aminocsoport előzőleg védett, a XIV általános képletű 7-amino-cefalosporinnai való kondenzációját — utóbbi képletben R3 és n a fent megadott, Rí ' (a) általános képletű csoport vagy könynyen eltávolítható védőcsoport, így metoxi-metil-, terc-butil-, benzhidril-, p-niíro-benzil- vagy p-metoxi-benzilcsoport — szerves oldószerben, így dimetü-formamidban, acetonitrüben, tetrahidrofuránban, meülén-kloridban vagy kloroformban, kondenzálószer, így karbodiimid, például diciklohexil-karbodiimid, N,N’ karbonil-diimidazol vagy 2-etoxi-l-etoxikarbonil-l,2-dihidro-kinolin jelenlétében -20 és +40 °C között hajtjuk végre, majd a kapott oxidot redukáljuk, ha olyan XIV általános képletű 7-amino-cefa!osporint alkalmaztunk, amelyben n értéke 1, és a védőcsopoitokat eltávolítjuk. Természetesen az egyes R3 jelképpel jelzett csoportokban levő amino-, alkil-amino- vagy hidroxil-csopórtokat megvédjük vagy megvédhetjük bármely olyan védőcsoporttal, amely általánosan használt az aminok vagy alkoholok védelmére és a molekula többi részét nem befolyásolja. 5 10 15 20 25 3C 35 4C 45 50 55 60 65 4
