187911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazin-tiolok előállítására
187911 2 ha n értéke 1 —, és szükséges esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. Nyilvánvaló, hogy ha R° hidrogénatom, az oximot védeni kell. Az oximot bármely olyan ismert módszerrel megvédhetjük, amely a molekula többi részét nem befolyásolja. Nevezetesen tritil-, tetrahidropiranil- vagy 2- -metoxi-2-propil-csoportot használhatunk; ezek acidolízissel, például trifíuor-ecetsawal, .adott esetben vizes h ángy as avval vagy p-toluol-szulfonsavval távolíthatók el. Az eltávolítást a többi védőcsoport eltávolításától függetlenül, azok eltávolítása előtt, egyidejűleg vagy után végezhetjük. Ha az I általános képletű vegyüiet olyan szubsztituenst tartalmaz, amely a redukálás hatására megváltozik, előnyös olyan VI általános képletű vegyületet alkalmazni, amelyben a n értéke 0. Ha olyan V általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében az R3 formil-alkilcsoportot is tartalmaz, a megfelelő tiolt II és II’ általános képletű acetál formájában védett alakban alkalmazzuk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. Ha olyan V általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R3 amino-alkií-csoportot tartalmaz, terc-butoxi-karbonil-csoporttal védett I általános képletű tiollal végezzük a reakciót, majd a védőcsoportot eltávolítjuk. A reagáltatást általában szerves bázis, így piridin vagy IX általános képletű tercier szerves bázis — a képletben X], Yj és Zj jelentése alkil- vagy fenilcsoport vagy adott esetben közülük kettő a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt gyűrűt alkot — jelenlétében végezzük. Például diizopropil-etil-amint vagy dietil-fenil-amínt használhatunk. Előnyösen szerves oldószerben, így dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban vagy acetonitrilben vagy az említett oldószerek elegyében dolgozunk. Alkálifém-hidrogén-karbonát jelenlétében is dolgozhatunk a fent említett oldószerekben, adott esetben víz jelenlétében. A reakciót -20 °C és a reakcióelegy visszafolyatási hőmérséklete között hajtjuk végre; a hőmérséklet megválasztása az alkalmazott tiol jellegétől függ. Hasonlóképpen a tioltól függően változhat a reakcióidő 5 perc és 48 óra között. Adott esetben nitrogéngáz alatt dolgozunk. Ha az I általános képletű vegyüiet alkálifém- vagy alkáiiföldfémsóját alkalmazzuk, előnyös olyan VI általános képletű cefalosporint használni, amelynek képletében n értéke 0, és egyébként nem szükséges az előzőkben meghatározott szerves bázis jelenlétében dolgozni. Ha VI általános képletű 3-biciklooktént kívánunk használni, előnyösen olyan terméket alkalmazunk, amelyben R( ' hidrogénatomtól eltérő. Az S-oxid redukálását a 2 637 176 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban megadott körülmények között végezhetjük. A védőcsoportok jellegétől függően eltávolításuk egyidejűleg vagy egymást követően szokásos módszerekkel valósítható meg. Például a következő módszerek alkalmazhatók. 1. Amincsoportot védő csoportok eltávolítása: Terc-butoxi-karbonil-, tritil-, p-metoxi-benzil-oxi-karbonil- vagy formilcsoportot savas közegben távolítunk el. Előnyösen trifluor-ecetsavat használunk 0 és 20 °C között, vagy vízmentes vagy vizes hangyasavat, továbbá 1 p-toluolszulfonsavat vagy metánszulfonsavat használunk aceíonban a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén. Ilyen körülmények között az V általános képletű terméket trifluor-acetát, hangyasavval alkotott szolvát, metánszulfonát vagy p-toluolszulfonát alakjában kaphatjuk, és az amincsoportot felaszabadíthatjuk bármilyen ismert módszerrel, amely alkalmas aminnak sóiból való előállítására anélkül, hogy a molekula többi része károsodna. Nevezetesen ioncserélő gyantával vagy szerves bázissal végezhetjük a felszabadítást. 2,2,2-Triklór-etoxi-karbonil- vagy p-niíro-benzil-oxi-karbonil-csoportot redukálással távolítunk el, nevezetesen cinkkel ecetsavban végzett kezeléssel. Klór-acetil- vagy triklór-acetil-csoportot a 2 243 199 számon közzétett francia szabadalmi leírásban ismertetett módszer szerint távolítunk el. Benzil-, dibenzil- vagy benzil-oxi-karbonil-csoportot katalitikus hidrogénezéssel távolítunk el. Trifluor-acetil-csoport eltávolítására lúgos kezelést végzünk. 2. Karboxilcsoportot védő csoportok eltávolítása: terc-Butil-, p-metoxi-benzil- vagy benzhidrilcsoport eltávolítását savas közegben végezzük az aminocsoportot védő tritilcsoport eltávolítására előzőkben leírt körülmén\ek között. Benzhidrilcsoport esetén anizol jelenlétében dolgozhatunk. Metoxi-metil-csoportot híg savas közegben távolítunk el p-Nitro-benzil-csoporí eltávolítását redukcióval valósíthatjuk meg, nevezetesen cinkkel ecetsavban vagy hidrogenolízissei. 3. Oxim- és/vagy hidroxilcsoportot védő csoportok el ávolítása: Tritil- vagy tetrahidropiranil-csoportot és 2,2-dimetil-4 dioxolanil-metil-csoportot acidolízisse! távolítunk el, például trifluor-ecelsavval, vízmentes vagy vizes hangyasavval vagy p-toluoiszulfonsawai. 2-Metoxi-2-propil-csoportot a 875 379 számú belga szibadalmi leírásban leírt módon távolítunk el. 4. Védőcsoportok eltávolítása a II vagy II’ általános képletű csoportokból (ha olyan V általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelyben R3 formil-a kil-csoport lehet): Szulfonsav, például me tán-szül fon sav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy acetonban, adott esetben víz és adott esetben acetalizálható reagens, így aceton, glioxálsav, benzaldehid vagy piruvinsav jelenlétében 20 °C és a real cióelegy visszafolyatási hőmréséklete között, vagy ha a kívánt cefalosporinban R3 a 4-helyzetben formil-akil-csoporítai szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidrc-l,2,4-triazin-3-i!-csoport, vizes hangyasawa! (célszerűen kevesebb, mint 10% víztartalommal) adott esetbe n szílíciumdioxid jelenlétében vagy átacetálozással acetalizálható reagens jelenlétében, például a fent megadottakkal. A találmány szerinti vegyüieteket az V általános képleíű cefalosporin-származékok előállítására a következő módon is felhasználhatjuk: X általános képletű vegyületet - Rt ', R3 és n a fenti jelentésűek és Ré könnyen eltávolítható csoport - állítunk elő az I általános képletű vegyületet XI általános k( pletű cefalosporin-származékkal vagy ízomeijeinek elegyével reagáltatva — R| ', R4, R6 és n a fenti jelentésűek, ha n értéke 0, a vegyüiet 2- vagy 3-biciklooktén-szerke-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
