187911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triazin-tiolok előállítására
1 187 911 2 5. alkalmazási példa 5,02 g 2-benzhidriloxikarbonil - 7 - [2 - netoxi - imino - 2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazolil) -acetanr lo]- 8 - oxo■3 - (2 - toziloxi - vinil) - 6 - tia - 1 - aza - bic kló [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, szin izomer, E alak, 93 ml dimetil-forniamid, 1,5 g 4-(2,2-dimetil-4-dioxolanil-i-etil)-5,6-dioxo-3-tioxo-l,2,4-perhidrotriazin é? 1,05 ni N,N-diizopropil-etil-amin keverékét nitrogénatír oszférában 60 -on 3 óra hosszat keverjük. Ezután a reakciókeveréket 200 ml etil-acetáttal hígítjuk, négyszer 200 ml vízzel mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüléssel elválasztjuk, és a szüredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A maradékot 10 g Merck-féle -,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélen megkötjük, és a port 100 g Merck-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélt tartalmazó, 2,5 cm átmérőjű, 40 cm magas oszlopra visszük fel. Az eluálásra 1,3 liter etilacetátot használunk, és 60 ml-es frakciókat szedünk. A 6-20. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, maradékként sárga hab alakjában 2,48 g 2- -benzhidriloxikarbonil - 3 - <2 - [4 - (2,2 - dimetil - 4- -dioxolanil - metil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro-1,2,4 - triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino - 2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8- -oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk. ' Proton-magmágnescsrezonanciaspcktrum (350 MHz, CDCI3, 5 ppm-ként, J Hz-ként): 1,32 és 1,43 (2s, 6H, O ! —C(CH3)2); 3,34 és 4,05 (2d, J=18, 2H -SCH2-); 3,74 (t, J=6,2H, —CHj —O—); 3,84 (s, 3H, =NOCH3); 3,95 (6, J=6, 2H, >N-CH2-); 4,38 (quint., J=6, 1H, >CH-0-); 4,65 (d, M, 1H, H6); 6,06 (dd, J=4 és 9, 1H, H7); 6,71 (s, 1H, H tíazolban); 6,84 (d, J=16, 1H, —CH=CHS-); 6,96 (s, 1H, -COOCH<); 11,60 (s, 1H, =N—NHCO-). 2,48 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-(2-[4-(2,2-dimetil-4- -dioxolanil - metil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,-2,4 - tiazolil)-acetamido] - 8 - oxo - 5 - tia - 1 - aza-biciklo [4,2,0]-oktén-5-oxid, szin-izomer, E alaknak 22,9 ml metilén-klorid és 0,85 ml dimetii-acetamid elegyével készült oldatát —10°-on 40 percig 0,4 ml foszfor-trikioriddal reagállatjuk. A reakciókeveréket 250 ml etil-acetátba öntjük, egymás után 200 ml telített nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer 100 ml vízzel és 1000 ml telített nátriumklorid-oldatíal mossuk, nátrium■ szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 20 ml metílénklorídban felvesszük, hozzáadunk 10 g Merc-féle 0,06-0,2 mm részecskeméretű kovasavgélt, 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és a maradékként kapott port 40 g Merc-féle 0,06—0,2 mm részecskeméretű kovasavgélt tartalmazó, 1,5 cm átmérőjű, 15 cm magas oszlopra visszük fel. Az eluálásra 500 ml metilénkloridot használunk, és 60 ml-es frakciókat gyűjtünk A 2—7. frakciókat egyesítve és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva, sárga hab alakjában 1,4 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-<2-[4- -(2,2 - dimetil - 4 - dioxolanil - metil) - 5,6 - dioxo - 1,-4,6 - tetrahidro - 1,2,4 triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 7- -[2 - metoxiimino - 2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido]-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk. 1,4 g 2-benzhidriloxikarbonil-3-<2-[4-(2,2-dimetil-4- -dioxolanil - metil) - 5,6 - dioxo - 1,4,5,6 - tetrahidro-1,2,4 - triazin - 3 - il - tio] - vinil) - 7 - [2 - metoxiimino-2 - (2 - tritilamino - 4 - tiazolil) - acetamido - 8 - oxo - 5- -tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alak, 13 ml hangyasav és 6,5 ml víz keverékét 30 percig 50°-on melegítjük. A reakciókeveréket 20°-ra való lehűlése után szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 30°-on 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 100 ml etanolban felvesszük, az oldószert 20°- >n, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk, és ezt a műveletet kétszer megismételjük. A kapott sárga színű szilá d terméket 100 ml forró etanolban felvesszük, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 50 ml-re bepároljuk. A kapott maradékot szűréssel elválasztjuk, a szilárd terméket 20 ml dietiléterrel mossuk, és szárítjuk. így 0,49 g 7-[2- -(2 - amino - 4 - tiazolil) - 2 - metoxiimino - acetamido]-2 - karboxi - 3 - <2 - [4 - (2,3 - dihidroxi - propil) - 5,6- -dior.o - 1,4,5,6 - tetrahidro - 1,2,4 - triazin - 3 - il - tio]-vinii)-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén, szin-izomer, E alakot kapunk. A magmágneses rezonanciaspektrum azt mutatja, hogy ez a termék körülbel 25 %-ban az egyik vagy másik alkoholcsoport hangyasav-észterét tartalmazza. 1 rfravörös spektrumának jellemző sávjai (KBr):3650- 2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945 cm-1. Proton-magmágneses rezonanciaspektrum (35tf MHz, DMSO d6,+D20, 5 ppm-ként, J Hz-ként): 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,20 (d, J=4, 1H, H6); 5,75 (d, J=4, 1H, H7); 6.74 (s, 1H, H tiazolban); 6,95 és 7,10 (2d, J= 16, 2H, —CH=CH—S—); hangyasavészter: 3,87 (s, 3H, =NOCH3); 5,18 (d, J=4, 1H, H6); 5,75 (s, J=4, 1H, H7); 6.74 (d, 1H, tiazol H); 6,93 és 7,08 (2d, J=16, 2H, 1-C1NCHS-); 8,22 (s, 1H, HCCO-). _ I A 2-benzhidriloxikarbonil-7-[2-metoxiimíno-2-(2-tritilai űno - 4 - tiazolil) - acetamido] - 8 - oxo - 3 - (2 - toziloxi vinil-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid, (szin-izo ner, E alak és Z alak) a következő módon állítható elő: 7,97 g szin-2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-eceisav 100 ml metilén-kloriddal készült, +4°-on hűtött old: tához keverés közben 1,85 g diciklohexil-karbodiimiclet adunk, a keverést +4°-on 40 percig, majd 20°-on 30 percig folytatjuk, majd az oldatot szűrjük. A szüredéket -30°-on hűtjük, és gyorsan hozzáadjuk 3,4^ g nyers 7-amino-2-benzhidriloxikarbonil-8-oxo-3-(2- -toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo [4,2,0]-2-oktén-5-oxid (E és Z alakok keveréke) 0,84 ml trietil-amint tartalmazó 30 ml metilén-kloriddal készült oldatát. A hozzáadás befejezése után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és 20°-on 1 óra 50 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket 20c on, 20 Torr nyomáson bepároljuk, és a maradékot 250 ml etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist háromszoí 100 ml vízzel, 100 ml 0,05 n sósavval, 100 ml 1 r,í-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer IOC ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nát íumszulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szü edéket 20°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A maradékot 20 ml etanolban oldjuk, hozzáadunk 20 ml ciklohexánt, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 300 g Merc-féle 0,04-0,06 mm részecskeméretű kovasavgélt tartalmazó 6 cm átmérőjű, 30 cm magas oszlopon kro-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
